Physiopathologie de l’infection

Physiopathologie de l’infection

1. Définitions 

• Infection : (bas latin infectio, -onis, de inficere : imprégner)
• Infection : pénétration et développement dans un être vivant de micro-organismes 
• Micro-organismes peuvent provoquer des lésions :

• en se multipliant et 
• éventuellement en sécrétant des toxines 
• ou en se propageant par voie sanguine.
• Infection = prolifération d’un micro-organisme pathogène au sein d’un organisme hôte responsable : 

• de troubles ou
• de dysfonctionnements.
• Infection peut être :

• Locale
• Loco-régionale 
• Générale
• Focale (foyer infectieux est à l’origine de lésions à distance).
• Infection peut être spécifique (tuberculose, syphilis, HIV) ou à germes banals. 

2. Monde des agents infectieux : 

Agents infectieux sont :

1 – Bactéries (eubactéries, mycobactéries, protozoobactéries…)

2 – Virus (Coronavirus, Herpès virus, paramyxovirus, papillomavirus, ..;) 

3 – Parasites

4 – Champignons et les levures

5 – Prions = agents transmissibles non conventionnels (ATNC): pas d’acide nucléique. 

• Vie libre : l’organisme peut subvenir par  lui-même à ses besoins métaboliques.
• Saprophytisme : l’organisme se nourrit de matières organiques ou végétales                              en décomposition dans le milieu extérieur.
• Commensalisme : l’organisme se nourrit  de matières organiques sur un être vivant (milieu buccal, intestin) sans entraîner de troubles ou de spoliations chez son hôte.
• Flore commensale ou microbiote = ensemble de ces espèces commensales.
• Symbiose : les êtres vivent en étroite collaboration dans une association bénéfique aux deux parties (équilibres des flores intestinales, buccales ou vaginales).
• Parasitisme : l’organisme parasite vit aux dépens d’un hôte qui lui fournit un biotope et/ou des éléments nutritifs nécessaires à sa survie, cet hôte en pâtissant de façon plus ou moins grave.

Qu’est ce qu’un réservoir 1 ?

C’est le milieu naturel de l’agent infectieux.

Il peut être :

• Environnemental : assez rarement

– terre (champignons, parasites, bactéries sporulées comme Clostridium tetani)

– eau (Vibrio cholerae)

– air (Aspergillus spp.)

Qu’est ce qu’un réservoir 2 ? 

• Animal : zoonoses

– Homme = hôte accidentel 🡪 hautement pathogène (ex : Covid-19, SRAS, grippe aviaire) maladies émergentes

– Homme = hôte fréquent (ex: rickettsioses, maladie du sommeil, brucellose…) maladies en voie de disparition

• Humain: cas le plus fréquent (ex : rhume, méningite à méningocoque, tuberculose, sida, paludisme…)

– infections endogènes : le patient est son propre réservoir.

Physiopathologie de l’infection

3. Infection bactérienne 

3.1. Généralités :

• Bactéries : cellules primitives ; aucune compartimentation ne sépare le matériel nucléaire (nucléoïde) et le cytoplasme : ces organismes sont les procaryotes (sans noyaux), capables de se multiplier en milieu inerte. 
• Deux types d’infections bactériennes

🡪 Les infections communautaires = Toute infection survenant chez un patient dans son milieu naturel, sa « communauté ».

🡪 Les infections associées aux soins (IAS) = Toute infection survenant au cours ou à la suite d’une prise en charge (diagnostique – thérapeutique – préventive) d’un patient si elle n’était ni présente ni en incubation au début  de la prise en charge.

Dans les IAS on trouve les infections nosocomiales (infection acquise dans une structure de santé (ni en incubation ni présente à l’admission dans l’établissement) et le sinfections contractées lors de soins ILS (infection acquise lors de soins réalisés hors établissement de santé).

• Les bactéries commensales sont à distinguer des bactéries saprophytes qui sont donc des bactéries de l’environnement. Leur présence au sein d’un organisme humain est le plus souvent transitoire (phénomène de passage très bref) sauf lors de la déstabilisation du microbiote, notamment au cours d’une antibiothérapie : l’organisme humain peut devenir colonisé                     par des bactéries saprophytes qui ont une tendance à la multirésistance aux antibiotiques.

3.2. Effet pathogène des bactéries 

• Il peut exister un conflit entre l’organisme humain et la bactérie.
• Les espèces bactériennes capables d’induire  une infection ont un pouvoir pathogène dont le mécanisme est appelé pathogénicité.

– Bactérie pathogène versus bactérie virulente.

🡪 « pathogène » (notion qualitative) = être capable d’induire une maladie.

🡪 « virulent » (notion quantitative) : bactéries                          qui vont provoquer une simple fièvre alors qu’il y a un inoculum extrêmement important ; versus un inoculum très faible qui est létal dans 100% des cas. 

• Différents types de bactéries pathogènes : 

3.2.1. Le pathogène strict = sa présence   dans l’organisme signe OBLIGATOIREMENT UNE INFECTION car n’a jamais de relation de commensalisme avec l’organisme humain. Ex : Mycobacterium tuberculosis (tuberculose), Shigella (Shigellose* : diarrhée sévère).

3.2.2. Le pathogène occasionnel = une bactérie  de portage transitoire ou de la flore commensale, qui occasionnellement provoque une infection,  le plus souvent en raison d’un facteur favorisant.

Ex : le germe pneumocoque responsable de pneumonie (dans la flore oropharyngée ;                     🡨🡪 pneumonie suite à une infection virale).

• infection au staphylocoque doré = staphylococcus aureus après une effraction cutanée. Présent au niveau des flores commensales des individus (fosse nasale antérieure). 1/3 des individus sont porteurs sains permanent ; 1/3 porteurs sains transitoires ; 1/3 ne le portent jamais.

Ces bactéries potentiellement pathogènes sont présentes normalement chez un individu en dehors de tout processus infectieux = « individu porteur sain ».

3.2.3. Le pathogène opportuniste : bactérie uniquement pathogène chez des individus dont les défenses sont altérées de façon profonde et durable (+++ les immunodéprimés sévères rencontrés dans le milieu hospitalier). Ces pathogènes opportunistes peuvent appartenir à la flore commensale ou être des saprophytes. 

Ex :Staphylococcus epidermidis : nous l’avons tous au niveau de la peau. C’est un « cousin »                        de S. aureus, dénué des facteurs de pathogénicité de celui-ci. 

Normalement : il n’y a JAMAIS d’infection  à S. epidermidis. Sa pathogénicité va pouvoir                         se développer chez les sujets fragilisés à l’hôpital : il a une capacité extraordinaire à se coller                         sur du matériel synthétique comme les prothèses, cathéter, etc.

– Pseudomonas aeruginosa chez les patients intubés en réanimation  🡪 des pneumopathies.

– Listeria monocytogènes 🡪 Listériose : normalement ne provoque jamais d’infection    sauf en cas de grossesse. Infection surtout  chez le fœtus 🡪 éventuellement une mort prématurée.

3.3. Principaux mécanismes mis en jeu pour qu’une infection se développe et facteurs de pathogénicité

Il existe 3 étapes successives :

A. La nécessité d’entrer en contact étroit avec l’hôte = l’adhésion.

B. Un phénomène d’agression (l’infection proprement dite) avec un phénomène d’invasion                par la bactérie au sein de l’organisme de l’être humain.

C. Ensuite, il faut que la bactérie persiste : pour cela, elle a développé des facteurs permettant d’échapper aux défenses de l’organisme humain.

NB : Il y a certaines bactéries qui court-circuitent les 2 premières étapes : elles n’ont pas besoin d’envahir car utilisent un vecteur (= un système qui fait pénétrer le micro-organisme directement chez l’homme.)

2 bactéries qui utilisent des vecteurs :

– la tique pour la maladie de Lyme 

– la puce pour la peste.

1. Etablir un contact étroit avec l’hôte : « adhésion »

•  mobilité de certaines bactéries grâce à des flagelles, pour par exemple traverser le mucus afin d’aller au contact des cellules épithéliales : Helicobacter pylori (responsable des ulcères)
•  adhésion : les bactéries ont des adhésines = structures qui vont spécifiquement reconnaître des récepteurs à la surface des cellules eucaryotes et s’y accrocher 🡪 explique que pour certaines bactéries, on a des spécificités du site infecté.

– Adhésine sur des fimbriae ou pili (une structure fine (ressemble à un poil) au bout de laquelle se présente l’adhésine) avec rétraction possible pour adhérer plus intimement

– Adhésine simple, dans la membrane externe par exemple

Ex : le streptocoque du groupe A (angine) utilise une adhésine appelée protéine M pour adhérer sur les amygdales.

Une fois que la bactérie a adhéré :

• Nécessité de se nourrir pour survivre et éventuellement se multiplier 🡨🡪 Guerre entre la bactérie et l’hôte pour le fer qui est essentiel pour l’homme mais aussi pour la bactérie.

– Or le fer n’est jamais libre (TOUJOURS lié  à des protéines : de transport comme                                  la transferrine, ou de réserve comme la ferritine).

– Les bactéries ont développé des systèmes étonnants pour capturer le fer : elles excrètent des molécules appelées les sidérophores qui vont arracher le fer à la transferrine ou à la ferritine, puis être capturés et internalisés par la bactérie. Ces sidérophores sont indispensables pour qu’une bactérie soit pathogène !!

B. « Agresser » l’hôte et éventuellement y entrer : « phénomène d’invasion »

Les mécanismes d’agression peuvent être de 3 types

• des éléments au niveau de la paroi bactérienne : vont provoquer une réaction inflammatoire

• une sécrétion d’enzymes par la bactérie : ont des effets délétères au niveau des tissus, sans toucher            les cellules (simplement ce qui est en péricellulaire)

• les toxines protéiques (cytotoxines ou exotoxines) : sont secrétées et ont un effet délétère sur les cellules eucaryotes elles-mêmes.

B1. Les éléments de la paroi bactérienne

•  Il existe au niveau de la paroi bactérienne des molécules conservées. On a en particulier sur les bactéries GRAM – le lipopolysaccharide (LPS) (au niveau de la membrane externe), constitué du polysaccharide et du lipide A.
•  Ces éléments peuvent être reconnus par des récepteurs présents sur les cellules de l’immunité innée de l’hôte : les Toll Like Receptors (TLR).
• Ces récepteurs font comme un système de veille qui va permettre de détecter une bactérie étrangère et de déclencher les systèmes de défense : réaction inflammatoire, recrutement de cellules phagocytaires…
• Problème : dans certains cas, le système de veille  est débordé avec une réaction exagérée conduisant à un choc avec une défaillance multiviscérale 

Surtout pour les bactéries à Gram – : le lipide A peut être responsable de cette réaction exagérée :                          c’est le « choc endotoxinique ». (Le lipide « A » a une fonction de toxine, et la toxine étant un constituant de la membrane, on parle d’« endotoxine », différent des exotoxines qui sont sécrétées et qui vont à l’extérieur).

B2. La sécrétion d’enzymes : 

Enzymes capables d’altérer des tissus ou des éléments de défense HORMIS les cellules, favorisant la dissémination des bactéries :

• protéases = hydrolyse des défensines (= peptides antibactériens)
• collagénases ou hyaluronidases = enzymes capables de détruire le tissu environnant                               des cellules ( : collagène, acide hyaluronique…) pour que les bactéries progressent et se multiplient.
• principalement rencontré dans les bactéries pyogènes (S. aureus, streptocoque du groupe A).

B3. Les toxines protéiques (cytotoxines, exotoxines)

• Secrétées par la bactérie, et action à distance : altèrent les fonctions des cellules eucaryotes.
• Peuvent être responsables à elles-seules   de toute la pathogénicité de la bactérie !! Si on enlève UN gène (codant pour la toxine) de la bactérie 🡨🡪 il n’y a plus de pathogénicité.

C. Echapper aux défenses de l’hôte :

Différentes structures le permettant :

🡪 La capsule généralement de type polysaccharidique :

– qui a la capacité de protéger la bactérie vis-à-vis des systèmes de défense (Anti corps                                     [ATC] et compléments) 🡪 haute capacité de la bactérie à disséminer au niveau de l’organisme et en particulier  au niveau du sang. 

– Certaines capsules très particulières ont de plus :

* une capacité à inhiber l’activation  du complément

* des saccharides qui sont aussi des Anti gènes du soi !! (Sont présents au niveau des cellules eucaryotes) 🡨🡪 on ne peut pas faire d’ATC vis-à-vis de ces capsules !!

 Certaines structures antigéniques exposées aux anticorps présentent une grande variabilité : Ex : La protéine M du streptocoque du groupe A a plus de 70 variants 🡪  Les anticorps anti M sont protecteurs mais en théorie un humain peut faire jusqu’à 70 angines dans sa vie (s’il rencontre les 70 sérotypes différents) !!

 Vivre caché au sein même de l’ennemi, entrer dans la cellule et essayer d’y survivre pour être complètement protégé, sans avoir un effet délétère trop massif :

– Il y a des bactéries qui ont des capacités de survie intracellulaire (dans les cellules épithéliales voire cellules phagocytaires).

On distingue :

– des pathogènes intracellulaires obligatoires : ont tellement développé ce système de survie intracellulaire qu’ils ne peuvent survivre qu’en présence de cellule ( 🡨🡪 soucis au niveau de l’antibiothérapie car l’antibiotique doit d’abord entrer dans la cellule puis dans la bactérie.)

– des pathogènes intracellulaires facultatifs : capables de survivre dans ou hors de la cellule.

Authentique mécanisme de protection et persistance au long cours dans l’organisme : Mycobacterium tuberculosis. 

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4. Infection virale 

• Virus: un acide nucléique (ADN ou ARN) isolé, acaryote, sans structure cellulaire 🡪  multiplication strictement intracellulaire.

4.1. Le rôle de l’environnement : Les virus ont une origine très hypothétique. L’environnement contient des virus qui contaminent.

« Réservoirs » à virus : rongeurs (virus de Lassa 🡪 Fièvre hémorragique mortelle), oiseaux (West Nile virus : oiseau 🡪 moustique 🡪 homme), chimpanzé (VIH1).

4.2. Le fond génétique : Nous ne sommes pas tous pareils au sein de la population : certains sont malades, d’autres non.

4.3. Le statut immunitaire. Trois exemples :

a. La chimiothérapie anticancéreuse : Les neutrophiles vont voir leur fonction altérée,                il y a une neutropénie 🡪 risque de développer : 

◦ des mucites à Herpès Simplex Virus,

◦ des infections respiratoires à VRS (Virus Respiratoire Syncitial) qui provoquent des bronchiolites.

b. La transplantation d’organe (CD8) : un patient qui va recevoir un greffon rénal, on immunosupprime ses fonctions CD8 pour qu’il ne rejette pas le greffon.

c. VIH (CD4) : diminution de l’expression des lymphocytes T CD4.

•  La transplantation d’organe et le VIH entraînent un risque de cancer viroinduit :

* Epstein Barr virus (EBV) : lymphome B

* Human Herpes Virus 8 (HHV-8) : sarcome de Kaposi

* Papillomavirus : carcinomes (de l’anus, de la vulve, du col utérin).

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4.4. Les infections virales aiguës :

Exemple : Virus de l’hépatite B

Transmission :

• par voie intraveineuse, notamment dans la toxicomanie

• par voie sexuelle

• transmission mère-enfant : si la mère est en train de répliquer le virus à haut titre, il y aura beaucoup d’ADNs viraux et beaucoup d’une protéine qui est un témoin de la réplication qu’on appelle l’antigène HBe : la transmission est alors de 90%.

En revanche, si les marqueurs de réplication sont absents, la transmission n’est que de 10%.

Il existe 8 génotypes A-H.

4.4.1 – Évolution des marqueurs sérologiques au cours de l’infection par le virus de l’hépatite B

Ceci est un virus. On peut voir l’ADN partiellement double brins, la capside (Ag HBc) ainsi que l’enveloppe (Ag Hbs, s pour surface).

L’antigène Hbc de la capside n’est pas libéré  dans le courant sanguin. En revanche, des anticorps anti-HBc sont présents. Pour les Ac anti-HBc il y a deux courbes en pointillées : l’une s’effondre à S36 ce sont les IgM anti-HBc. L’autre persiste au delà ce sont les IgG anti-HBc.

Donc : 

– Trois marqueurs de la réplication du virus de l’hépatite B :

➔ ADN viral

➔ Antigène HBs : antigène de surface.

➔ Antigène HBe 

– Marqueurs de la réponse anticorps :

➔ Anticorps anti-HBc IgM : HBc est l’antigène de la capside

➔ anticorps anti-HBc IgG 

➔ anticorps anti-HBe 

➔ Anticorps anti-HBs 

4.4.2 – Physiopathologie de l’hépatite B : 

Dans le cas des hépatites B virales, c’est le conflit immunitaire qui crée la pathologie.

Les lymphocytes TCD8 rencontrent les hépatocytes infectés qui vont créer la maladie.

Deux types de cellules :

– lymphocytes T CD8 (CTL)

– cellules T régulatrices (fonctions immunosuppressives)

➔ 1^er cas : hépatite B aiguë

Les hépatocytes sont infectés. Les CD8 viennent, détruisent les hépatocytes infectés.                                      Hépatite aiguë = conflit immunologique TCD8 – hépatocytes B infectés

➔ 2^ème cas : Porteur chronique

Il y a un infiltrat de lymphocytes T CD8 et aussi un infiltrat de lymphocytes T régulateurs.

Les T régulateurs répriment les TCD8 🡪 donc la réponse immune cellulaire n’existe plus.

Les virus se répliquent mais les hépatocytes ne sont pas détruits car il n’y pas de conflit immunologique.

➔ 3^ème cas : Hépatite fulminante :

Le nombre de lymphocytes TCD8 qui affectent les hépatocytes est énorme. 

On trouve des CD8 qui sont dirigés contre les hépatocytes infectés et non infectés.

🡪 Dans 95% des cas : il y a autant d’hépatocytes B infectés que de cellules CD8 = hépatite aiguë.

🡪 Dans 5% des cas : il y a moins de CD8 que d’hépatocytes infectés = porteur chronique.

🡪 Il y a plus de CD8 que d’hépatocytes infectés = hépatite fulminante.

🡨🡪 Il s’agit d’un conflit immunologique CD8 versus hépatocytes.

4.5 – Les infections virales persistantes : Deux exemples : 

4.5.1. Infection chronique : 

4.5.1.1. Hépatite C : la cellule produit des micro ARN qui dégradent les ARN viraux. MAIS les virus se répliquent et mutent. 

• Au bout d’un certain temps : les petits ARN cellulaires ne peuvent plus dégrader les ARN viraux.🡪 conflit 🡪 lésions  inflammatoires 🡪 hépatite. 
• Ensuite, le système immunitaire se débarrasse des mutants.

4.5.1.2. Infection à VIH : 

1. Dans 94% des cas, lorsqu’il y a infection par le VIH, la charge virale évolue, le système immunitaire réagit et les lymphocytes TCD4 s’effondrent 🡨🡪 Traitement antirétroviral. 
2. Dans 5% des cas, les sujets infectés ne sont pas traités mais évoluent très lentement vers le SIDA : ce sont les long term nonprogressor (LTNP) ou les Elite Controllers (EC). Il y aurait un rôle bénéfique de certains types de HLA (B57, B27, B14). 
3. Dans 1/10000 cas, il n’y a pas d’infection par le rétrovirus car le sujet est delta CCR5 négatif.

4.5.2.  Infection latente : infections à Herpès virus : Primo-infection → charge virale → signes cliniques → phase de latence → charge virale → signes cliniques.

– Cette fois-ci on s’intéresse à des micros ARN  qui sont fabriqués par les virus (et non par la cellule).

– Un virus va se répliquer, fabriquer des micros ARN qui empêchent sa réplication, le virus reste alors caché et réapparaît des années plus tard.

Infection par un virus → le virus se met au repos → le virus se réactive des années plus tard.

Exemple :

• varicelle : réplication → fabrication de mi-ARN → 50 ou 60 ans plus tard elle donne le zona.

• mononucléose infectieuse (chez l’adolescent, due au virus EBV, maladie du baiser) : réplication → signes cliniques → fabrication de micros ARN → et plus tard un lymphome B.

Physiopathologie de l’infection

4.6. La réponse immune à l’infection :

4.6.1 – Reconnaissance de l’agent viral par la cellule :

Lors d’une agression par un virus, la cellule doit reconnaître cet agent viral. Elle voit l’agresseur par l’intermédiaire des récepteurs Toll ou de protéines cytoplasmiques.

➔ Récepteurs Toll : Ce sont les premiers éléments qui ont été identifiés comme capables d’identifier l’agresseur.

Ces récepteurs Toll sont situés au niveau des membranes cellulaires, c’est-à-dire de la membrane cytoplasmique mais aussi des membranes des lysosomes et des endosomes.

Au niveau de la membrane cytoplasmique : Toll 2 et Toll 4 reconnaissent les enveloppes des virus.

Au niveau des endosomes et des lysosomes : Toll 3, Toll 7, Toll 8 et Toll 9 reconnaissent l’ARN et l’ADN simple brin ou double brins.

➔ Protéines cytoplasmiques :

Il y a aussi des protéines cytoplasmiques qui peuvent reconnaître l’infection.

4.6.2 – L’interféron alpha :

Lorsqu’il y a agression par un virus → les cellules reconnaissent l’agresseur par l’intermédiaire des récepteurs Toll → toutes les cellules synthétisent une molécule antivirale : l’interféron alpha (INFα).

On distingue deux types de cellules dendritiques qui dérivent toutes les deux des progéniteurs  hématopoïétiques CD34+ :

➔ Les cellules dendritiques myéloïdes : mCD, présentes dans les tissus périphériques, le sang et la moelle.

➔ Les cellules dendritiques plasmacytoïdes : pCD présentes dans les ganglions, le sang, la moelle                               et le thymus.

Les cellules dendritiques jouent un rôle fondamental à deux niveaux :

➔ La synthèse d’INFα : pCD+++mCD+

➔ La présentation de l’antigène : mCD+++pCD+

5. Notion de traitement :

Le traitement de l’infection :

• bactérienne fait appel aux antibiotiques telle que les bétalactamines, tétracyclines,… 
• Virale : préventif = vaccination. Curatif = antiviraux tel que l’aciclovir, le valaciclovir, …
• Mycoses : antifongiques tel que l’amphotéricine B, kétoconazole, …

Physiopathologie de l’infection

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