Pharmacologie des Anesthésiques Locaux

Anesthésiques Locaux utilisés

en  anesthésie

Cocaïne (Freud et Koller)		1884
Prilocaïne	EMLA° (5%)	1960
Etidocaïne	DURANEST°
Lidocaïne	XYLOCAINE°EMLA° (5%)	1944
Mépivacaïne	CARBOCAINE°	1957
Bupivacaïne	MARCAINE°	1963
Ropivacaïne	NAROPEINE°	1996
L-Bupivacaïne (chirocaïne)	CHIROCAINE°	2009

DÉFINITION

Médicaments qui inhibent

momentanément

la conduction nerveuse axonale des fibres sonsorielles, motrices et autonomes.

HISTORIQUE

• Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac conjonctival.
• En 1885, Halstead utilise de la cocaïne pour faire des blocs périphériques.
• Bier décrit la rachi-anesthésie en 1898.

HISTORIQUE

• Cocaïne 1860
• Procaïne 1905
• Lidocaïne 1943
• Prilocaïne 1960
• Bupivacaïne 1963

STRUCTURE ET PROPRIÉTÉS PHYSICO-CHIMIQUES

cocaïne

procaïne tetracaïne

prilocaïne

ropivacaïne

STRUCTURES CHIMIQUES

• Classification de Löfgren

• Amino-ester

• Amino-amide

Exemple : Bupivacaïne

partie lipophile

partie hydrophile

Ester ou Amide

• Résidu hydrophile (amine tertiaire)

détermine la puissance

durée d’action

• Ce groupement est capital permet la traversée des membranes biologiques.

Propriétés Physico- Chimiques

Molécules		PM	pKa	Coefficient de partage	FixationProtéique	Délaid’action	Duréed’action	Puissance
	ESTERS
	Procaine	236	8,9	0,02	6%	Long	1h-1h30	0,5
	Chloroprocaine	271	8,7	0,14	?	Court	1h	1
	Tétracaine	264	8,5	4,1	80%	Long	3-4h	4
AMIDES
	Lidocaine	234	7,9	2,9	65%	Court	1h30-2h	1
	Prilocaine	220	7,9	0,9	55%	Court	1h30-2h	1
Mepivacaine		246	7,6	0,8	75%	Court	2-3h	1
	Bupivacaine	288	8,1	27,5	95%	Moyen	3h-3h30	4
	Etidocaine	276	7,7	141	95%	Court	3h-4h	4
	Ropivacaine	274	8,1	6,1	94%	Moyen	2h30-3h	3,3

Chiralité = Stéréospécificité

• Carbone assymétrique :
• 2 isomères optiques dextro et levogyres
  • Lidocaïne = non
  • Mepivacaïne, ropivacaïne, Bupivacaine = oui

moindre toxicité cardiaque et neurologique de la L- bupivacaïne/ forme racémique

Exemple : Bupivacaïne

Stéréospécificité

Durée et toxicité des isomères

Action à l’échelon Cellulaire et Moléculaire

Multiples actions

• Action sur les membranes excitables
• le canal sodique et les autres canaux
• Les anesthésiques locaux bloquent le potentiel d’action nerveux et

cardiaque.

• Il ne modifient pratiquement pas le potentiel de repos

(pas d’effet stabilisant de membrane)

Canal sodique rapide

• initie le potentiel d’action.
• voltage dépendant : son activation dépend de la différence de potentiel entre les deux côtés de la membrane cellulaire
• A partir d’une certaine valeur de dépolarisation (potentiel interne peu négatif), les ions Na⁺ font irruption dans la cellule et le potentiel d’action s’amorce tout seul.

Chaînes α : le pore dans lequel se fixent les anesthésiques locaux, empêchant l’entrée des ions sodium.

Les anesthésiques locaux agissent principalement par l’intérieur de la cellule : les AL traversent la membrane et agissent par voie cytoplasmique.

Rapports entre la membrane phospholipidique, les ions, et les anesthésiques locaux

Récepteur modulé : Les AL se fixent plus fortement au récepteur dans son état ouvert ou inactivé; ainsi, les AL restent piégés dans le pore, ce qui entraîne un renforcement du bloc lorsque la fréquence de dépolarisation augmente

Déterminants de l’extraction hépatique

Elimination

des Esters

• Pseudocholinestérases : hydrolyse plasma, GR, foie
• Métabolites inactifs, peu toxiques
• Risque accidents toxiques en cas de déficit en pseudocholinestérase : tétracaïne (longue durée action)

Elimination

des Amides

• Hépatique : cytochrome P₄₅₀

• Dérivés hydrophiles éliminés par le rein

amino-amides

• La pharmacocinétique de la bupivacaïne et la ropivacaïne n’est pas affectée par les altérations de la fonction rénale.
• En cas d’insuffisance rénale terminale, il est décrit des concentrations plasmatiques totales plus élevées associées à une élévation de la glycoprotéine alpha-1 acide++++
• Ainsi, en l’absence d’acidose métabolique associée, aucun ajustement des doses d’AL n’est nécessaire.

AL et Conduction Nerveuse

• Blocage canaux sodiques rapides des fibres nerveuses +++
  • Conduction nerveuse
• Blocage canaux potassiques
  • Rôle arythmogène
• Blocage canaux calcique, moindre
  • Rôle inotrope négatif ?

AL et Conduction Nerveuse

• Touche dans l’ordre chronologique:

• Fibres neurovégétatives
• Fibres sensitives (thermoalgiques, proprioceptives, épicritiques)
• Puis motrices

• Levée du bloc dans le sens

Durées d’action des anesthésiques locaux

en ALR périphérique

Agent	Bloc sensitif		Bloc moteur		Durée d’action
	Actioninitiale(min)	Actioncomplète (min)	Actioninitiale(min)	Actioncomplète (min)	Sensitif(h)	Moteur(h)
Lidocaïne	6 – 8	18 – 20	8 – 10	20 -30	2	1,5 – 2
Mépivacaïne	7 – 8	19 – 21	10 – 15	20 – 30	2 – 3	3 – 3,5
Bupivacaïne	15 – 20	20 – 30	15 – 20	20 – 35	2 – 3	2,5 – 3,5
Ropivacaïne	10 – 20	15 – 25	10 – 25	25 – 30	2 – 3	2,5 – 3,5

Durée d’action dépend de:

• De l’espace anatomique concerné:
  • Sa vascularisation
  • Sa structure anatomique
  • Son volume

• La quantité d’anesthésique administrée
• La présence d’un vasoconstricteur

Du type de fibres nerveuses concernées

Durée d’action selon la vascularisation

La diffusion des anesthésiques locaux dépend de l’espace concerné

La diffusion des anesthésiques locaux dépend du volume administré (effet

volume)

La diffusion des anesthésiques locaux et leur durée d’action dépend de

la présence d’un vasoconstricteur

La durée d’action des anesthésiques locaux dépend:

• De l’espace anatomique concerné:
  1. Son volume
  2. Sa vascularisation
  3. Sa structure anatomique

• La quantité administrée La présence d’un vasoconstricteur

Action

sur les organes

Système Nerveux Central

• Bloc des canaux sodiques :

– Anticonvulsivant à faibles doses (Lido < 5

µg/mL)

• Proconvulsivant à fortes doses (Lido > 7-10 µg/mL)
• Dépression globale, coma, collapsus CV forte dose

– Lidocaine 15-20 μg/ml

Moindre sensibilité du NN

Effet analgésique à faibles doses (diabétiques)

Système Cardiovasculaire

• Cardiologues : Antiarythmique de classe I_b
• Anesthésistes : Toxicité (Albright)

Effets Cardiaques majeurs

• Sur la conduction (bloc du canal sodique cardiaque) :

–Ralentissement de la conduction ventriculaire.

–Le bloc augmente quand la fréquence

augmente (use dependence).

• Contractilité

Effet à des concentrations peut-être supérieures

???

Effets sur les vaisseaux

• Vasodilatation pour les mélanges racémiques
• Vasoconstriction pour les énantiomères S.

SEUILS DE TOXICITÉ

Adjuvants

• Adrénaline: action vasocontrictrice qui diminue son absorption systémique
  • Inutile avec les énantiomères S (Ropivacaïne)
• Clonidine: améliore l ’analgésie mais augmente la sédation et l ’hypotension artérielle

Morphiniques

• Blocs périphériques
  • Effet AL non spécifique
    • diminution excitabilité cellulaire et propagation PA
    • Réduction libération neurotransmetteurs excitateurs (substance P) terminaisons nerveuses
    • Effet central ? Migration opiacés vers

cornes postérieures de la moelle

• Réabsorption sanguine

CONCLUSION

• La connaissance de la pharmacologie est primordiale
• Agent anesthésique local = blocage de la conduction nerveuse axonale des fibres nerveuses

Pharmacologie des Anesthésiques Locaux

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Pharmacologie des Anesthésiques Locaux