Ostéonécrose des maxillaires et bisphosphonates
- Introduction :
L’ostéonécrose des maxillaires (ONM) en rapport avec un traitement par bisphosphonates (BP) est une entité clinique individualisée beaucoup plus récemment que l’ORN. Sa première description a été faite en 2003.
- Bisphosphonates
- Structure et classification
Les BP ont été synthétisés pour la première fois en 1865 et ils ont d’abord été utilisés dans l’industrie textile comme inhibiteurs de la corrosion. Leurs applications cliniques sont relativement récentes et remontent à une trentaine d’années environ. Ce sont des analogues structuraux des pyrophosphates naturels au sein desquels l’atome d’oxygène central a été remplacé par un atome de carbone. Il en résulte une structure chimique de base du type Phosphate-Carbone- Phosphate (P-C-P). Cette dernière confère aux BP une résistance à l’hydrolyse enzymatique et permet leur utilisation en médecine.
Les deux groupements phosphates jouent un rôle dans la fixation à l’os et dans l’activité antirésorptive qui caractérisent les BP. La structure P-C-P est complétée par des chaînes R1 et R2 propres à chaque molécule,avec ou sans groupement aminé. Les « non-amino »-BP (étidronate, clodronate, tiludronate) sont les BP de première génération caractérisés par une puissance relativement faible. Les « amino
»-BP (pamidronate, alendronate, risédronate, ibandronate, zolédronate) appartiennent aux deuxième et troisième générations et sont plus puissants.
- Mécanismes d’action
Les effets pharmacologiques classiques des BP résultent de deux de leurs propriétés chimiques principales : leur affinité pour l’hydroxyapatite osseux et leur effet inhibiteur sur les ostéoclastes. Il existe également un effet potentiel des BP sur les ostéocytes et les ostéoblastes.
- Affinité des bisphosphonates pour l’hydroxyapatite osseux
L’affinité des BP pour l’hydroxyapatite dépend principalement de la composition et de la structure tridimensionnelle des groupements R1 et R2 de la molécule. De petites modifications à ces niveaux peuvent modifier
considérablement l’affinité.
Ainsi, cette affinité pour l’hydroxyapatite diffère selon le type de BP et influence probablement la variabilité de leur distribution dans l’os, leurs effets biologiques et leur durée d’action. Des différences significatives ont été démontrées dans la
cinétique de fixation de divers BP aux cristaux d’hydroxyapatite, établissant l’ordre suivant : clodronate < étidronate < risedronate < ibandronate < alendronate < pamidronate < zolédronate .
- Inhibition de l’activité ostéoclastique
La fixation préférentielle des BP à la structure minérale osseuse les met en rapport direct avec les ostéoclastes. Le pH acide qui caractérise la phase de résorption osseuse favorise la dissociation des BP de l’hydroxyapatite. Les molécules de BP ainsi libérées pénètrent dans les ostéoclastes par un mécanisme d’endocytose. Le mécanisme d’action des BP sur les ostéoclastes diffère selon qu’il s’agit de non- amino-BP ou d’amino-BP.
Les non-amino-BP sont incorporés dans les molécules d’adénosine triphosphate (ATP) qu’ils rendent non hydrolysables, provoquant l’accumulation de métabolites cytotoxiques. Il s’ensuit l’apoptose des ostéoclastes concernés. Les amino-BP agissent sur la voie du mévalonate (responsable de la synthèse lipidique). Ils agiraient comme analogues de certains diphosphates isoprénoïdes qui sont normalement les substrats de certaines enzymes de cette voie. La principale enzyme inhibée par les amino-BP est la farnesyl diphosphate synthase (FPPS).
Cette inhibition provoque la diminution de concentration de farnesyl diphosphate (FPP) et de geranylgeranyl diphosphate (GGPP). Ces dernières sont des métabolites
isoprénoïdes nécessaires à la prénylation des guanosines triphosphatases (GTPases) impliquées dans les mécanismes de signalisation intracellulaires. Ainsi, la fonction ostéoclastique est compromise et il en résulte une inhibition de la résorption ostéoclastique .
Des études in vitro et d’expérimentation animale ont mis en évidence une action des BP sur les ostéocytes et les ostéoblastes.
- Indications
Les BP sont utilisés dans le traitement de certaines pathologies malignes telles que le myélome multiple, les métastases osseuses des tumeurs solides et
l’hypercalcémie maligne. Ils sont également indiqués dans la prise en charge de plusieurs types de pathologies non cancéreuses au premier rang desquelles figure l’ostéoporose. La maladie de Paget, la dysplasie fibreuse, l’ostéogenèse imparfaite, la nécrose aseptique de la hanche et le syndrome SAPHO (synovite, acné, pustulose, hyperostose, ostéite) peuvent également être des indications de traitement par BP.
Ils peuvent être prescrits par voie orale ou par voie intraveineuse selon les molécules et les indications. Les prescriptions intraveineuses sont la plupart du temps associées à une puissance plus importante.
- Définition :
L’ONM figure parmi les effets secondaires potentiels d’un traitement par BP (toxicité rénale, hypocalcémie, syndrome pseudogrippal, etc.). Il s’agit d’une exposition osseuse localisée dans la région maxillofaciale, persistant au-delà de 8 semaines après identification et instauration d’un traitement adéquat, chez un patient traité ou ayant été traité par BP et sans antécédent d’irradiation craniofaciale.
Le diagnostic repose essentiellement sur des critères cliniques, mais des examens complémentaires notamment radiologiques sont souvent nécessaires.
- Diagnostic clinique
Cliniquement, différentes classifications ont été décrites, mais, de façon schématique, on individualise trois stades successifs.
Le stade I concerne une simple exposition osseuse asymptomatique avec des tissus périphériques normaux.
Le stade II correspond à une exposition d’os infecté associée à des symptômes fonctionnels et à une inflammation des tissus périphériques.
Enfin, une fracture osseuse avec fistulisation extraorale est associée à l’ONM de stade III.
Les signes généraux sont exceptionnels. Des signes fonctionnels sont régulièrement décrits par les patients. Il s’agit de douleurs d’intensité variable, lancinantes, non systématiques.
Une paresthésie ou une anesthésie du territoire concerné (notamment au niveau de la région labiomentonnière lorsque,l’ONM se situe sur le trajet du nerf alvéolaire inférieur) peut, également apparaître. Enfin, une halitose est très souvent retrouvée. L’examen clinique endobuccal objective une brèche muqueuse mettant à nu un os avasculaire et atone, souvent en rapport avec une ou plusieurs alvéoles dentaires déshabitées.
Cet os nécrotique est hyposensible, mais la présenced’un séquestre osseux en formation, plus ou moins mobile, est souvent responsable de douleurs.
La gencive et les tissus mous périphériques sont inflammatoires.
En cas de surinfection, une suppuration et une fistule muqueuses et/ou cutanées peuvent être observées. Enfin, des mobilités et des pertes dentaires spontanées ont également été décrites.
- Imagerie
L’orthopantomographie (OPT) est un examen de routine permettant d’obtenir une vision globale des structures dentomaxillaires.
Cependant, une perte significative de l’ordre de 30 % à 50 % de la phase minérale osseuse est nécessaire pour qu’une ONM soit détectée par cet examen . La lésion clinique apparaît donc la plupart du temps avant qu’elle ne soit visualisable à l’orthopantomographie . Dans environ la moitié des cas avancés d’ONM, une tendance à la séquestration récidivante est observée au sein d’un environnement d’ostéodensification radiologique.
La tomodensitométrie (TDM) permet d’individualiser l’os cortical de l’os spongieux, et retrouve de façon plus précise des zones d’ostéosclérose et d’ostéolyse. Ces dernières semblent être prédominantes, mais des zones d’ostéocondensation sont également régulièrement retrouvées. L’évaluation de l’étendue d’un éventuel séquestre osseux en formation est facilité par cet examen L’imagerie par résonance magnétique (IRM) permet de préciser l’atteinte des tissus mous adjacents, des sinus et du canal mandibulaire. Elle permettrait également de détecter des ONM infra cliniques.
Les signes radiologiques des ONM sont donc variés mais non spécifiques. Ils permettent néanmoins d’estimer l’étendue de la pathologie et de détecter les complications.
La scintigraphie au 99mTc est positive chez les patients présentant une ONM clinique. Son utilisation associée à une TDM permettrait d’obtenir une corrélation entre l’image anatomique et l’image fonctionnelle pour préciser l’étendue de la pathologie.
- Diagnostic différentiel
Le diagnostic positif d’ONM imputable aux BP doit répondre aux critères énoncés dans la définition. Il peut être évident, mais fait parfois l’objet d’interrogations. Le
diagnostic différentiel doit être fait principalement avec d’autres types d’ostéites (ostéoradionécroses, ostéites secondaires chroniques et aiguës, ostéomyélites, ostéites primitives, ostéites induites par une corticothérapie), et avec une localisation primitive ou une métastase d’un cancer.
- Épidémiologie
Chez les patients traités par BP par voie intraveineuse (i.v.) dans des indications oncologiques, l’incidence globale est de l’ordre de 1 % à 12 % après 36 mois d’exposition. Les pathologies concernées sont le myélome multiple, les métastases osseuses du cancer du sein, et les métastases osseuses d’autres tumeurs solides (prostate, rein, vessie, poumon). Chez les patients traités pour ostéoporose, l’incidence de l’ONM est nettement moindre, de l’ordre de 1/100 000 à 1/10 000 patient-années.
L’âge moyen des patients concernés est presque systématiquement supérieur à 50 ans
- Facteurs de risque
Les principaux facteurs de risque sont en rapport avec le traitement par BP lui-même (puissance de la molécule, voie d’administration, durée du traitement et dose cumulée) et avec des facteurs buccodentaires (gestes invasifs, mauvaise hygiène buccodentaire).
- Molécule et voie d’administration
De façon générale, les molécules administrées par voie intraveineuse sont davantage responsables d’ONM que les molécules délivrées par voie orale. Toutes les études montrent que les BP dont la puissance et la biodisponibilité sont les plus élevées sont plus fréquemment à l’origine d’ONM.
Le zolédronate est systématiquement retrouvé comme étant la molécule la plus à risque de déclencher une ONM, suivi du pamidronate (ou traitement par pamidronate
puis zolédronate chronologiquement), ces deux molécules étant très régulièrement utilisées en oncologie et délivrées par voie intraveineuse.
- Facteurs buccodentaires
Outre les facteurs directement liés au traitement par BP lui-même, des facteurs de risque d’ordre buccodentaire sont très souvent retrouvés dans les études. Il s’agit de diverses procédures invasives intrabuccales ou de pathologies dentoparodontales, corrélées au déclenchement d’une ONM dans environ 50 % à 85 % des cas selon une revue de la littérature récente.
Les antécédents d’avulsions dentaires, alors qu’un traitement par BP est en cours ou passé, figurent systématiquement au premier rang de ces procédures invasives. D’autres facteurs tels que la chirurgie parodontale, une atteinte parodontale avancée, la mise en place d’implants, la chirurgie endodontique et des prothèses amovibles traumatisantes sont retrouvés comme facteurs favorisant l’apparition d’une ONM . Enfin, l’absence de bilan et de mise en état buccodentaire avant l’instauration d’un traitement par BP, l’absence de suivi et une hygiène buccodentaire défaillante pendant et après le traitement représentent également des facteurs de risque des ONM.
- Physiopathologie
La fixation des BP sur les cristaux d’hydroxyapatite osseux est proportionnelle à l’intensité du remodelage de l’os. Ce dernier est particulièrement important au niveau des maxillaires en raison des sollicitations constantes de cette région anatomique par les fonctions et parafonctions orofaciales (mastication, sollicitations musculaires lors de l’élocution et des mimiques, bruxisme, etc.). Cela expliquerait la localisation beaucoup plus fréquente des ostéonécroses au niveau du maxillaire et de la mandibule par rapport aux autres sites anatomiques. Plusieurs hypothèses étiologiques sont actuellement avancées pour expliquer le développement d’une ONM, mais la physiopathologie précise demeure mal élucidée.
- Théorie de l’hypocellularité
La théorie de l’hypocellularité a été émise en raison de la capacité des BP à induire l’apoptose des cellules osseuses, notamment des ostéoclastes. Les non-amino-BP sont métabolisés en analogues cytotoxiques de l’ATP responsables de cette apoptose. Les amino-BP affectent l’activité et la survie des ostéoclastes en inhibant la farnesyl diphosphonate, enzyme clé de la voie de la mévalonate. Il en résulterait une diminution du remodelage osseux dans les zones de forte concentration en BP. Théorie de l’hypovascularisation
Certaines molécules telles que le zolédronate et le pamidronate ont un effet antiangiogénique. Il en résulterait une diminution de la vascularisation osseuse qui conduirait à un « os gelé » dont le remodelage est en partie inhibé.
- Théorie des microfractures
Comme tous les tissus de l’organisme dans les conditions physiologiques habituelles, l’os a une capacité de cicatrisation en cas d’altération. La diminution du remodelage osseux en rapport avec un traitement par BP limiterait cette capacité de réparation des microfractures des maxillaires occasionnées par les fonctions et parafonctions orofaciales .
- Théorie infectieuse
La muqueuse buccale recouvrant un os hypovascularisé est elle-même rendue fragile. Elle est donc susceptible d’être facilement altérée par des traumatismes mineurs et l’exposition osseuse qui s’ensuit cicatrise difficilement. La mise en contact de l’os nécrosé avec le milieu buccal septique favorise la survenue d’une surinfection secondaire qui entretient la nécrose.
- Théorie de la toxicité directe des bisphosphonates
La théorie de la toxicité directe des bisphosphonates a été émise par analogie avec la toxicité des BP sur l’épithélium gastro-intestinal. Les BP accumulés au niveau des
maxillaires seraient présents en quantité suffisante pour être directement toxiques pour la muqueuse buccale sus-jacente. Tout traumatisme (avulsion dentaire, irritation prothétique, etc.) provoquerait une augmentation locale de la concentration en BP, responsable de l’échec de la cicatrisation des tissus mous et favorisant la surinfection et la nécrose osseuses.
- Prise en charge thérapeutique Recommandations de l’Afssaps
L’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) a néanmoins émis en 2007 des stratégies et recommandations qui font actuellement référence au niveau national.
Celles-ci précisent la conduite à tenir en différenciant trois catégories de patients : les patients candidats à un traitement par BP, ceux traités par BP sans évidence d’ONM, et enfin ceux présentant une ONM avérée.
Patients candidats à un traitement par bisphosphonates
Chez les patients devant recevoir un BP dans le cadre de pathologies malignes, il est indispensable :
De réaliser un bilan buccodentaire : celui-ci est pratiqué par un chirurgien-dentiste ou un stomatologue ;
De réaliser un bilan radiologique : le panoramique dentaire doit être complété par des clichés rétroalvéolaires, voire par un dentalscanner en cas de doute concernant un foyer infectieux.
Il est préférable de ne débuter le traitement par BP, si l’état clinique du patient le permet, qu’une fois la situation dentaire assainie : il faut effectuer les soins dentaires nécessaires, éliminer tous les foyers infectieux, attendre la cicatrisation des muqueuses et, dans la mesure du possible, la cicatrisation osseuse complète (120 jours).
Chez les patients devant recevoir un BP dans le cadre d’une ostéoporose/maladie Paget, il est recommandé d’effectuer un bilan buccodentaire, suivi des soins dentaires nécessaires. Ces soins ne doivent pas retarder l’instauration du traitement par BP chez les patients à risque élevé de fractures.
Patients traités par bisphosphonate sans évidence d’ostéonécrose
Chez les patients recevant un bisphosphonate dans le cadre de pathologies malignes, il est indispensable de :
- réaliser un suivi buccodentaire : celui-ci est pratiqué par un spécialiste tous les 4 mois et, au moindre symptôme buccodentaire, en collaboration avec l’oncologue ;
- dépister et traiter les foyers infectieux par des gestes aussi peu agressifs que possible pour l’os, le parodonte et la muqueuse.
Il convient :
- De limiter les extractions aux dents non conservables (mobilité de stade 3 ou présence de foyer infectieux actif) :
- sans arrêter le traitement par BP ;
- sous anesthésie locale ou locorégionale, sans vasoconstricteur
- sous traitement antibiotique la veille de l’extraction puis jusqu’à cicatrisation complète (évaluée cliniquement et radiologiquement) ;
- de régulariser la crête alvéolaire ;
- de suturer les berges de façon hermétique ;
- d’envisager de confectionner une attelle parodontale pour stabiliser les dents dont la mobilité est de stade 1 à 2, plutôt que de les extraire ;
- d’éviter l’extraction en présence d’une dent avec carie délabrante, mais sans mobilité pathologique, en réalisant un traitement de racine (en coupant la couronne de la dent au ras de la gencive), et en reconstituant la dent avec les techniques conventionnelles en prenant la précaution de ne pas altérer les tissus environnants ;
- de contre-indiquer les traitements parodontaux chirurgicaux
- de contre-indiquer l’implantologie. En revanche, la présence d’implants déjà intégrés dans la structure osseuse n’augmente pas le risque d’ONM ; ils doivent être conservés.
Chez les patients recevant un bisphosphonate dans le cadre d’une ostéoporose/maladie de Paget, il est recommandé :
- de réaliser un suivi buccodentaire : celui-ci est pratiqué par un chirurgien-dentiste ou un stomatologue au moindre symptome buccodentaire et, comme recommandé dans la population,générale, au minimum une fois par an ;
- d’effectuer les avulsions dentaires, lorsqu’elles sont nécessaires, sous traitement antibiotique et de la façon la moins traumatisante possible. La chirurgie nécessaire est réalisée en évitant de lever un ou des lambeaux d’épaisseur totale ; s’il existe des problèmes de fermeture de la plaie, on privilégie un lambeau d’épaisseur partielle pour préserver au mieux la vascularisation de l’os sous-jacent.
Les données actuellement disponibles ne permettent pas de considérer que la prise de BP pour une ostéoporose est une contre-indication à la mise en place d’un implant dentaire.
Recommandations générales concernant les patients sans évidence d’ostéonécrose, avant ou pendant un traitement par bisphosphonate
i.v. ou oral :
- les soins dentaires peuvent être effectués en ville ou à l’hôpital ;
- le chirurgien-dentiste est invité à questionner le patient afin de s’assurer que celui-ci a été correctement informé du risque d’ONM et de la nécessité de maintenir une bonne hygiène dentaire ;
- le patient doit être informé de la nécessité de signaler toute mobilité dentaire ou toute douleur, ou inflammation de la muqueuse gingivale à son chirurgien-dentiste ou à son (ses) médecin(s).
Patients atteints d’une ostéonécrose avérée
Le patient doit être impérativement adressé à un service hospitalier de chirurgie maxillofaciale, d’ORL ou d’odontologie. Dans l’attente de la prise en charge hospitalière, il est recommandé :
- de réaliser un bilan radiologique (panoramique dentaire) afin d’apprécier l’importance de la nécrose et la présence éventuelle d’un séquestre ;
- d’éviter tout geste chirurgical ;
- de traiter médicalement la douleur ;
- de poursuivre une hygiène buccodentaire stricte.
Des rinçages quotidiens à l’aide d’une solution antiseptique (chlorhexidine aqueuse 0,1 %) sont recommandés en présence d’ulcérations avec zone d’os nécrotique visible en bouche.
Les traitements chirurgicaux ne doivent s’envisager qu’à minima.
Il convient de préférer une chirurgie de propreté : régularisation des bords traumatisants les tissus mous environnants, élimination de séquestre mobile. En cas de fractures et lorsque la nécrose osseuse envahit largement la mandibule, il faut éviter les reconstructions par greffes osseuses libres ou pédiculées.
Après résection de l’os nécrotique au voisinage de la fracture, un fixateur externe peut être envisagé ou, mieux, une plaque de reconstruction avec des ancrages vissés les plus éloignés possibles de la zone de nécrose.
Il est nécessaire d’informer le médecin prescripteur de la complication du traitement par bisphosphonates. La poursuite du traitement par BP doit être décidée au cas par cas par le médecin prescripteur.
- Considérations générales sur la prise en charge des ostéonécroses maxillaires avérées
La prise en charge des ONM avérées demeure problématique et l’attitude n’est pas consensuelle : l’approche est plus ou moins radicale en fonction du stade de l’ONM.
Traitement conservateur
Les traitements conservateurs reposent sur une antibiothérapie à large spectre au long cours (pénicillines, macrolides ou tétracyclines), associée à des rinçages antiseptiques pluriquotidiens (chlorhexidine) et à des antalgiques si nécessaire.
Cette approche permettrait une guérison dans la majorité des cas selon certains auteurs, notamment pour la prise en charge d’ONM d’étendue limitée. Une chirurgie a minima est néanmoins souvent associée dans le but de régulariser les bords osseux traumatisant les tissus mous et dans les cas de symptomatologie douloureuse associée Les partisans de cette approche justifient le recours à un curetage osseux a minima par le fait que les limites de l’ONM sont floues. En effet, contrairement à l’ORN pour laquelle il est habituellement possible de réaliser un curetage de l’os nécrotique jusqu’à atteindre un os normalement vascularisé, les limites de l’ONM proprement dite sont mal définies en raison de l’hypovascularisation de l’os environnant. Cependant, une lampe à fluorescence permettrait de préciser ces limites et pourrait guider la chirurgie d’exérèse
Enfin, le traitement laser des ONM semble donner des résultats encourageants, malgré le peu de recul et la nécessité d’études sur ce type de prise en charge Traitement plus invasif
D’autres auteurs prônent une approche chirurgicale plus systématique en complément des traitements médicaux.
Le but est d’obtenir une fermeture muqueuse pérenne et donc un isolement de l’os par rapport à la cavité buccale, évitant ainsi les surinfections secondaires. Le taux
de succès de la prise en charge serait alors supérieur, particulièrement lorsque la chirurgie est réalisée rapidement après l’apparition de l’ONM.
L’association d’un traitement conservateur au laser et d’une chirurgie d’exérèse précoce donnerait les meilleurs résultats.
- Conclusion
L’ostéonécrose en rapport avec un traitement par bisphosphonates est chimio- induite, même si elle est favorisée par un traumatisme local.
Il n’existe pas de prise en charge consensuelle et réellement efficace pour l’ONM, le résultat des différentes thérapeutiques étant relativement aléatoire et souvent décevant. C’est pourquoi l’approche préventive doit être privilégiée.
Ostéonécrose des maxillaires et bisphosphonates
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Ostéonécrose des maxillaires et bisphosphonates
Dr J Dupont, chirurgien-dentiste spécialisé en implantologie, titulaire d’un DU de l’Université de Paris, offre des soins implantaires personnalisés avec expertise et technologies modernes.