Ministre de l’enseignement supérieur et de la recherche scientifique
Université de ANNABA
Faculté de médecine
Département de chirurgie dentaire
Module de biomatériaux
La biocompatibilité
Dr. FARAH. L
2ème année
2013-2014
Introduction
La biocompatibilité qui a fait l’objet d’une conférence de consensus et dont l’évaluation suit une norme ISO 10-993 qui annule et remplace les anciennes normes de biocompatibilités.
Pendant des années, biocompatibilité a été synonyme d’inertie, c’est-à-dire qu’un matériau ne posant aucun problème biologique était considéré comme biocompatible. En fait, la biocompatibilité est différente de la tolérance à un matériau car elle suppose une réponse appropriée de l’hôte.
La biocompatibilité englobe toutes les réponses de l’organisme à la mise en place d’un biomatériau, elle doit être évaluée par une série de tests donnés par la norme ISO. Celle-ci étant valable pour tous les dispositifs médicaux, quel que soit le domaine d’application médicale.
1. Définitions
1.1 Définition d’un dispositif médical :
Tout instrument, appareil, matériau ou autre article (tel qu’un logiciel), utilisé seul ou en association, destiné à être utilisé exclusivement ou principalement chez l’homme à des fins :
- de diagnostic, prévention, contrôle, traitement ou atténuation d’une blessure ou d’un handicap,
- d’étude, de remplacement ou de modification de l’anatomie ou d’un processus physiologique,
- de contrôle de la contraception.
L’action principale n’est pas obtenue par des moyens pharmacologiques, chimiques, immunologiques, métaboliques, mais peut être assistée par de tels moyens.
Un médicament, par définition, n’est pas un dispositif médical. Son évaluation sera donc différente de celle d’un dispositif médical. Les dispositifs médicaux incluent les dispositifs dentaires dont l’évaluation se plie donc aux règles générales applicables aux dispositifs médicaux.
1.2 Définition d’un biomatériau :
Un biomatériau est un matériau non vivant utilisé dans un dispositif médical, à des fins thérapeutiques ou non, et appelé à interagir avec les systèmes biologiques.
Selon cette définition, une greffe n’est donc pas un biomatériau. Par contre, une coiffe ou une lentille cornéenne en est un.
Les biomatériaux sont classés en classe I, IIa, IIb et III, en fonction de la durée et de la nature du contact ainsi que de l’origine chimique du biomatériau.
- Classe I : dispositifs médicaux non invasifs ou invasifs mais à usage temporaire.
- Classe IIa : dispositifs médicaux invasifs à court terme et ceux à long terme de la sphère oro-pharyngée.
- Classe IIb : dispositifs médicaux invasifs à long terme autres que la sphère oro-pharyngée.
- Classe III : dispositifs médicaux invasifs à long terme en contact avec le cœur, système circulatoire et nerveux.
En fonction de ce classement les biomatériaux n’auront pas à subir les mêmes tests : les biomatériaux dentaires sont classés IIa. Ils devront donc subir obligatoirement les tests suivants : génotoxicité, cytotoxicité, sensibilisation et implantation.
1.3 Définition de la biocompatibilité :
La biocompatibilité est la capacité d’un biomatériau à remplir une fonction spécifique avec une réponse appropriée de l’hôte.
La biocompatibilité a longtemps été synonyme d’inertie du matériau, c’est-à-dire liée à l’absence de réponse de l’hôte et à l’absence de dégradation par l’hôte.
L’or, par exemple, peut être défini comme un matériau biocompatible ou pas en fonction du but dans lequel il est employé : il est considéré comme biocompatible s’il est utilisé pour une restauration coronaire mais ne l’est pas s’il est employé comme implant orthopédique car il n’induit pas, comme le titane, d’ostéointégration.
2. Les tests réalisés
2.1 Chronologie :
Il existe une chronologie des tests réalisés
- tests primaires :
- tests de génotoxicité in vitro (obligatoire en odontologie),
- tests de cancérogénicité et reproduction (in vivo),
- tests d’hémolyse (in vitro),
- tests de toxicité systémique (in vivo),
- tests de cytotoxicité (in vitro) obligatoire en odontologie.
- tests secondaires :
- tests d’irritation muqueuse (in vivo),
- tests d’irritation cutanée (in vivo),
- tests de sensibilisation (in vivo) (obligatoire en odontologie),
- tests d’implantation (in vivo) (obligatoire en odontologie).
- essais d’utilisation chez l’animal.
- essais cliniques chez l’homme.
2.2 Corrélation tests primaires – tests secondaires :
Du point de vue éthique, une bonne corrélation entre les tests primaires et secondaire est souhaitable. Elle permet de diminuer le nombre d’animaux sacrifiés car seuls les produits ayant passé avec succès les tests primaires sont soumis aux tests secondaires.
2.3 Avantages et inconvénients des tests in vitro et des tests in vivo :
2.3.1. Les tests in vitro :
- Avantages :
- plus rapides que les tests in vivo,
- moins onéreux,
- reproductibles,
- les tests in vitro permettent d’évaluer séparément les effets biologiques de chacun des composants du matériau.
- Inconvénients :
- ils n’ont que peu de rapport avec la clinique,
- ils sont trop sensibles.
2.3.2. Les tests in vivo :
- Avantages :
- ils sont beaucoup plus proches de la clinique,
- ils permettent d’évaluer les effets d’un matériau sur des organes loin de l’organe cible,
- ils permettent d’évaluer la toxicité des métabolites. Un matériau peut en effet se révéler biocompatible alors que ses produits de dégradation, une fois métabolisés par l’organisme se révèlent être dangereux,
- l’interprétation des résultats est parfois plus facile car le rapport avec la clinique est souvent plus évident.
- Inconvénients :
- les tests réalisés sur des animaux de laboratoire (deux espèces de mammifères) peuvent ne pas avoir de rapport avec l’espèce humaine,
- l’effet néfaste peut passer inaperçu s’il est non recherché donc non évalué,
- timing incorrect de l’essai (l’effet délétère se manifeste après les périodes d’observation) l’évaluation et l’interprétation des résultats peut être difficile,
- il peut être difficile de simuler la pathologie préexistante (carie, lésion parodontale).
3. Les tests primaires
3.1 Les tests de génotoxicité :
Ils évaluent les effets des dispositifs médicaux et de leurs produits de dégradation sur les mutations géniques, les changements de structure chromosomique ou toute autre modification des gènes et de l’ADN. Le plus connu est le test d’Ames. Des mutants de Salmonella Typhimurium, très sensibles aux mutations géniques, ne savent pas synthétiser l’histidine. Si cette souche subit une mutation, celle ci, tôt ou tard devient capable de synthétiser de l’histidine et ainsi peut de se développer sur un milieu sans histidine. On observe alors des formations à la surface dont le nombre est proportionnel à l’effet génotoxique.
3.2 Test de cytotoxicité :
Le matériau est mis en contact avec les cellules cibles puis leur viabilité est évaluée.
Il faut se poser trois questions pour juger de la validité du test de cytotoxicité :
– quelles cellules cibles choisir ?
– quel critère choisir pour évaluer la viabilité cellulaire ?
– le mode de mise en présence des cellules et du matériau est-il judicieux ?
- ؤ
3.2.2. Les critères d’évaluation de la cytotoxicité :
Deux possibilités existent :
- Test de toxicité basale : valable sur toutes les cellules. Il répond à la question : la cellule est elle vivante ou non, ou mieux : la cellule est vivante mais ses fonctions cellulaires sont elles intactes (étude de la fonction mitochondriale) ?
- Test de toxicité spécifique : valable sur les cultures primaires. Il répond à la question la cellule remplit-elle la fonction pour laquelle elle existe.
3.2.3. Les différents tests :
- Les tests de contact direct : Le matériau est mis en place à l’aide d’une colle biologique au fond d’une boite de culture cellulaire. Des cellules en suspension dans du milieu de culture sont alors ensemencées dans la boite. Les cellules cibles adhérent alors au fond de la boite et après un temps donné, la distance qui sépare les cellules du matériau est mesurée, les cellules venant au contact du matériau s’il est non toxique alors qu’elles en restent éloignées s’il libère des produits cytotoxiques.
- Surimposition de gélose (agarose) : Les cellules sont ensemencées au fond d’une boîte de culture. Le milieu de culture est remplacé par de l’agarose. Après gélification de l’agarose sur les cellules, le matériau à tester est disposé à la surface de la gélose durcie et le tout est remis à l’étuve pendant 24 h. Les produits cytotoxiques libérés par le matériau diffusent à travers l’agarose pour atteindre les cellules cibles.
- Interposition de dentine naturelle : Une tranche de dentine coupée avec une scie diamantée est interposée entre les cellules cibles et le matériau à tester. Le matériau est mis en place sur la dentine en suivant les recommandations du fabricant.
4. Les tests secondaires
4.1. L’essai de sensibilisation :
Le test de référence est le Guinea Pig Maximization Test (GPMT) réalisé sur des cochons d’inde. Les animaux sont mis 2 fois en contact avec le biomatériau à 15 jours d’intervalle.
La peau est observée à 24, 48 et 72 heures et la réaction cutanée évaluée. L’animal n’est pas sacrifié et il n’y a aucune évaluation histologique des résultats.
4.2 Essai d’implantation :
Après implantation intraosseuse du matériau dans la mandibule ou le fémur de lapin, les animaux sont sacrifiés à 1 mois (court terme) ou 3 mois (long terme). Après préparation histologiques les résultats sont analysés selon les critères de la norme ISO 10-993 suivants :
– présence de cellules de l’inflammation,
– interposition fibreuse,
– dégénérescence de la moelle osseuse,
– nécrose osseuse,
– présence de débris,
– granulome.
Ceci permet de classer les réactions en absente, légère, modérée et sévère.
5. Les essais d’utilisation (de biofonctionnalité) :
Lors des essais d’utilisation, les matériaux sont utilisés chez l’animal dans les conditions réelles de mise en place et de fonction. Ils ne sont pas obligatoires et restent sous la responsabilité du fabricant qui doit décider ou non de la nécessité de sacrifier des animaux de laboratoires. Il peut s’agir par exemple de tester un matériau de restauration coronaire en obturant des cavités de classe V chez le singe, ou bien de tester un matériau endodontique en faisant un traitement canalaire complet chez le singe ou le chien.
Ces essais sont peu nombreux car ils sont onéreux, et difficiles à justifier.
6. Les essais cliniques :
Ils sont réalisés chez l’homme après avis du comité départemental d’éthique. Ils sont initiés par un « promoteur », réalisés en clinique par un « investigateur » et les résultats sont vérifiés par un « moniteur » indépendant.
Conclusion :
L’évaluation de la biocompatibilité ne peut être faite qu’à partir d’un ensemble de tests. Ces derniers doivent être réalisés mais surtout interprétés par des spécialistes en fonction de la future utilisation clinique du biomatériau.
Pour évaluer la biocompatibilité d’un biomatériau donné certains tests sont plus adaptés que d’autres en fonction du type de ce matériau.Ministre de l’enseignement supérieur et de la recherche scientifique
Université de ANNABA
Faculté de médecine
Département de chirurgie dentaire
Module de biomatériaux
La biocompatibilité
Dr. FARAH. L
2ème année
2013-2014
Introduction
La biocompatibilité qui a fait l’objet d’une conférence de consensus et dont l’évaluation suit une norme ISO 10-993 qui annule et remplace les anciennes normes de biocompatibilités.
Pendant des années, biocompatibilité a été synonyme d’inertie, c’est-à-dire qu’un matériau ne posant aucun problème biologique était considéré comme biocompatible. En fait, la biocompatibilité est différente de la tolérance à un matériau car elle suppose une réponse appropriée de l’hôte.
La biocompatibilité englobe toutes les réponses de l’organisme à la mise en place d’un biomatériau, elle doit être évaluée par une série de tests donnés par la norme ISO. Celle-ci étant valable pour tous les dispositifs médicaux, quel que soit le domaine d’application médicale.
1. Définitions
1.1 Définition d’un dispositif médical :
Tout instrument, appareil, matériau ou autre article (tel qu’un logiciel), utilisé seul ou en association, destiné à être utilisé exclusivement ou principalement chez l’homme à des fins :
- de diagnostic, prévention, contrôle, traitement ou atténuation d’une blessure ou d’un handicap,
- d’étude, de remplacement ou de modification de l’anatomie ou d’un processus physiologique,
- de contrôle de la contraception.
L’action principale n’est pas obtenue par des moyens pharmacologiques, chimiques, immunologiques, métaboliques, mais peut être assistée par de tels moyens.
Un médicament, par définition, n’est pas un dispositif médical. Son évaluation sera donc différente de celle d’un dispositif médical. Les dispositifs médicaux incluent les dispositifs dentaires dont l’évaluation se plie donc aux règles générales applicables aux dispositifs médicaux.
1.2 Définition d’un biomatériau :
Un biomatériau est un matériau non vivant utilisé dans un dispositif médical, à des fins thérapeutiques ou non, et appelé à interagir avec les systèmes biologiques.
Selon cette définition, une greffe n’est donc pas un biomatériau. Par contre, une coiffe ou une lentille cornéenne en est un.
Les biomatériaux sont classés en classe I, IIa, IIb et III, en fonction de la durée et de la nature du contact ainsi que de l’origine chimique du biomatériau.
- Classe I : dispositifs médicaux non invasifs ou invasifs mais à usage temporaire.
- Classe IIa : dispositifs médicaux invasifs à court terme et ceux à long terme de la sphère oro-pharyngée.
- Classe IIb : dispositifs médicaux invasifs à long terme autres que la sphère oro-pharyngée.
- Classe III : dispositifs médicaux invasifs à long terme en contact avec le cœur, système circulatoire et nerveux.
En fonction de ce classement les biomatériaux n’auront pas à subir les mêmes tests : les biomatériaux dentaires sont classés IIa. Ils devront donc subir obligatoirement les tests suivants : génotoxicité, cytotoxicité, sensibilisation et implantation.
1.3 Définition de la biocompatibilité :
La biocompatibilité est la capacité d’un biomatériau à remplir une fonction spécifique avec une réponse appropriée de l’hôte.
La biocompatibilité a longtemps été synonyme d’inertie du matériau, c’est-à-dire liée à l’absence de réponse de l’hôte et à l’absence de dégradation par l’hôte.
L’or, par exemple, peut être défini comme un matériau biocompatible ou pas en fonction du but dans lequel il est employé : il est considéré comme biocompatible s’il est utilisé pour une restauration coronaire mais ne l’est pas s’il est employé comme implant orthopédique car il n’induit pas, comme le titane, d’ostéointégration.
2. Les tests réalisés
2.1 Chronologie :
Il existe une chronologie des tests réalisés
- tests primaires :
- tests de génotoxicité in vitro (obligatoire en odontologie),
- tests de cancérogénicité et reproduction (in vivo),
- tests d’hémolyse (in vitro),
- tests de toxicité systémique (in vivo),
- tests de cytotoxicité (in vitro) obligatoire en odontologie.
- tests secondaires :
- tests d’irritation muqueuse (in vivo),
- tests d’irritation cutanée (in vivo),
- tests de sensibilisation (in vivo) (obligatoire en odontologie),
- tests d’implantation (in vivo) (obligatoire en odontologie).
- essais d’utilisation chez l’animal.
- essais cliniques chez l’homme.
2.2 Corrélation tests primaires – tests secondaires :
Du point de vue éthique, une bonne corrélation entre les tests primaires et secondaire est souhaitable. Elle permet de diminuer le nombre d’animaux sacrifiés car seuls les produits ayant passé avec succès les tests primaires sont soumis aux tests secondaires.
2.3 Avantages et inconvénients des tests in vitro et des tests in vivo :
2.3.1. Les tests in vitro :
- Avantages :
- plus rapides que les tests in vivo,
- moins onéreux,
- reproductibles,
- les tests in vitro permettent d’évaluer séparément les effets biologiques de chacun des composants du matériau.
- Inconvénients :
- ils n’ont que peu de rapport avec la clinique,
- ils sont trop sensibles.
2.3.2. Les tests in vivo :
- Avantages :
- ils sont beaucoup plus proches de la clinique,
- ils permettent d’évaluer les effets d’un matériau sur des organes loin de l’organe cible,
- ils permettent d’évaluer la toxicité des métabolites. Un matériau peut en effet se révéler biocompatible alors que ses produits de dégradation, une fois métabolisés par l’organisme se révèlent être dangereux,
- l’interprétation des résultats est parfois plus facile car le rapport avec la clinique est souvent plus évident.
- Inconvénients :
- les tests réalisés sur des animaux de laboratoire (deux espèces de mammifères) peuvent ne pas avoir de rapport avec l’espèce humaine,
- l’effet néfaste peut passer inaperçu s’il est non recherché donc non évalué,
- timing incorrect de l’essai (l’effet délétère se manifeste après les périodes d’observation) l’évaluation et l’interprétation des résultats peut être difficile,
- il peut être difficile de simuler la pathologie préexistante (carie, lésion parodontale).
3. Les tests primaires
3.1 Les tests de génotoxicité :
Ils évaluent les effets des dispositifs médicaux et de leurs produits de dégradation sur les mutations géniques, les changements de structure chromosomique ou toute autre modification des gènes et de l’ADN. Le plus connu est le test d’Ames. Des mutants de Salmonella Typhimurium, très sensibles aux mutations géniques, ne savent pas synthétiser l’histidine. Si cette souche subit une mutation, celle ci, tôt ou tard devient capable de synthétiser de l’histidine et ainsi peut de se développer sur un milieu sans histidine. On observe alors des formations à la surface dont le nombre est proportionnel à l’effet génotoxique.
3.2 Test de cytotoxicité :
Le matériau est mis en contact avec les cellules cibles puis leur viabilité est évaluée.
Il faut se poser trois questions pour juger de la validité du test de cytotoxicité :
– quelles cellules cibles choisir ?
– quel critère choisir pour évaluer la viabilité cellulaire ?
– le mode de mise en présence des cellules et du matériau est-il judicieux ?
- ؤ
3.2.2. Les critères d’évaluation de la cytotoxicité :
Deux possibilités existent :
- Test de toxicité basale : valable sur toutes les cellules. Il répond à la question : la cellule est elle vivante ou non, ou mieux : la cellule est vivante mais ses fonctions cellulaires sont elles intactes (étude de la fonction mitochondriale) ?
- Test de toxicité spécifique : valable sur les cultures primaires. Il répond à la question la cellule remplit-elle la fonction pour laquelle elle existe.
3.2.3. Les différents tests :
- Les tests de contact direct : Le matériau est mis en place à l’aide d’une colle biologique au fond d’une boite de culture cellulaire. Des cellules en suspension dans du milieu de culture sont alors ensemencées dans la boite. Les cellules cibles adhérent alors au fond de la boite et après un temps donné, la distance qui sépare les cellules du matériau est mesurée, les cellules venant au contact du matériau s’il est non toxique alors qu’elles en restent éloignées s’il libère des produits cytotoxiques.
- Surimposition de gélose (agarose) : Les cellules sont ensemencées au fond d’une boîte de culture. Le milieu de culture est remplacé par de l’agarose. Après gélification de l’agarose sur les cellules, le matériau à tester est disposé à la surface de la gélose durcie et le tout est remis à l’étuve pendant 24 h. Les produits cytotoxiques libérés par le matériau diffusent à travers l’agarose pour atteindre les cellules cibles.
- Interposition de dentine naturelle : Une tranche de dentine coupée avec une scie diamantée est interposée entre les cellules cibles et le matériau à tester. Le matériau est mis en place sur la dentine en suivant les recommandations du fabricant.
4. Les tests secondaires
4.1. L’essai de sensibilisation :
Le test de référence est le Guinea Pig Maximization Test (GPMT) réalisé sur des cochons d’inde. Les animaux sont mis 2 fois en contact avec le biomatériau à 15 jours d’intervalle.
La peau est observée à 24, 48 et 72 heures et la réaction cutanée évaluée. L’animal n’est pas sacrifié et il n’y a aucune évaluation histologique des résultats.
4.2 Essai d’implantation :
Après implantation intraosseuse du matériau dans la mandibule ou le fémur de lapin, les animaux sont sacrifiés à 1 mois (court terme) ou 3 mois (long terme). Après préparation histologiques les résultats sont analysés selon les critères de la norme ISO 10-993 suivants :
– présence de cellules de l’inflammation,
– interposition fibreuse,
– dégénérescence de la moelle osseuse,
– nécrose osseuse,
– présence de débris,
– granulome.
Ceci permet de classer les réactions en absente, légère, modérée et sévère.
5. Les essais d’utilisation (de biofonctionnalité) :
Lors des essais d’utilisation, les matériaux sont utilisés chez l’animal dans les conditions réelles de mise en place et de fonction. Ils ne sont pas obligatoires et restent sous la responsabilité du fabricant qui doit décider ou non de la nécessité de sacrifier des animaux de laboratoires. Il peut s’agir par exemple de tester un matériau de restauration coronaire en obturant des cavités de classe V chez le singe, ou bien de tester un matériau endodontique en faisant un traitement canalaire complet chez le singe ou le chien.
Ces essais sont peu nombreux car ils sont onéreux, et difficiles à justifier.
6. Les essais cliniques :
Ils sont réalisés chez l’homme après avis du comité départemental d’éthique. Ils sont initiés par un « promoteur », réalisés en clinique par un « investigateur » et les résultats sont vérifiés par un « moniteur » indépendant.
Conclusion :
L’évaluation de la biocompatibilité ne peut être faite qu’à partir d’un ensemble de tests. Ces derniers doivent être réalisés mais surtout interprétés par des spécialistes en fonction de la future utilisation clinique du biomatériau.
Pour évaluer la biocompatibilité d’un biomatériau donné certains tests sont plus adaptés que d’autres en fonction du type de ce matériau.
La biocompatibilité
Les caries précoces chez les enfants doivent être traitées rapidement.
Les facettes dentaires masquent les imperfections comme les taches ou les fissures.
Les dents mal alignées peuvent causer des difficultés à mâcher.
Les implants dentaires offrent une solution stable pour remplacer les dents manquantes.
Les bains de bouche antiseptiques réduisent les bactéries responsables de la mauvaise haleine.
Les dents de lait cariées peuvent affecter la santé des dents définitives.
Une brosse à dents à poils souples préserve l’émail et les gencives.