LES  BIPHOSPHONATES

LES  BIPHOSPHONATES

1.  INTRODUCTION :

Les bisphosphonates ont été synthétisés pour la première fois en Allemagne en 1865, et utilisés comme agents anticalcaires ménagers, mais le premier bisphosphonate introduit en thérapeutique a été l’étidronate, à la fin des années 60.

Les biphosphonates  c’est un traitement de base des métastases osseuses. Ils agissent principalement par inhibition de l’activité des ostéoclastes. Ces molécules existant sous forme orale et injectable. Ils sont indiqués aussi bien dans l’ostéoporose post-ménopausique ou  dans le myélome multiple, et dans certains tableaux d’hypercalcémies.

2. PHYSIOPATHOLOGIE: 
3. Le remodelage osseux :

           L’os est un tissu dynamique. 

           Le remodelage  osseux dépend surtout de deux types cellulaires :

•  les ostéoclastes, issus de la lignée macrophagique, qui ont un rôle dans la résorption osseuse, 
•  les ostéoblastes, issus de la lignée fibroblastique, qui ont un rôle de synthèse de l’os (figure 1). 

LES DIFFERENTES PHASES DE REMODELAGE OSSEUX (figure 1)

LES  BIPHOSPHONATES

2. Métastases osseuses : 

          Cellules tumorales sécrètent des facteurs qui perturbent le   mécanisme    normal des ostéoblastes et des ostéoclastes.  

• MO ostéolytiques : stimulation par les cellules tumorales de l’activité des ostéoclastes et d’une inhibition de celles des ostéoblastes 
• MO ostéocondensantes : phénomène inverse avec une stimulation des ostéoblastes.

          Les cellules cancéreuses dans l’environnement osseux produisent des facteurs pro-ostéoclastiques et pro-ostéoblastiques qui perturbent  l’équilibre entre formation et résorption osseuse. 

• Niche pré-métastatique: sécrétion de facteurs solubles par la tumeur primitive 
• Préparation des futurs foyers métastatique. 
• Extravasation des cellules tumorales: agrégats plaquettaires, et les embols 
• Invasion des cellules métastatiques dans la moelle osseuse. 

 Les cellules tumorales sécrètent des facteurs solubles pro-ostéoblastiques qui stimulent la prolifération des ostéoblastes et des cellules tumorales  sont (figure 2): 

• TGFb (Transforming Growth Factor)
• FGFs (Fibroblast Growth Factors), 
• BMP (Bone Morphogenetic Proteins): BMP 2, 3, 4 et 6) qui   font partie de la famille TNF (Tumor Necrosis Factor),
• PSA (Prostatic Specific Antigen),
• urokinase (uPA : urinary Plasminogen Activator),
• IGFI et II (Insuline Growth Factor) et  
• endothélines I (ET-1) 

CERCLE VICIEUX DE LA METASTASE OSSEUSE  (figure 2)

Nature du cancer   responsable des métastases osseuses 

Cancer du sein de la femme

Cancer de la prostate

Cancer du poumon

Cancer du rein chez l’homme

Cancer de la vésicule

Autres: thyroïde, colon, vessie…………..

• le cancer du sein  le plus fréquent chez la femme 
• Atteinte osseuse est le premier site métastatique dans 20 %  des formes métastatiques et 80% des rechutes. 
• Atteinte osseuse en majorité mixte à prédominance lytique 
• Localisations rachidiennes puis costales et os longs 
• Les BP retardent le délai d’apparition des complications en rapport avec les métastases osseuses, améliorent la qualité de vie mais ne modifient  pas la survie. 

3.  LES BISPHOSPHONATES :

• Les bisphosphonates sont des composants synthétiques analogues des pyrophosphates, ayant une grande affinité pour l’os, sont des inhibiteurs de la résorption osseuse ostéoclastique. Tous les BP sont caractérisés par une structure centrale qui permet leur liaison à la matrice osseuse minéralisée et une chaine variable qui détermine leur efficacité, leurs effets secondaires et leur mécanisme d’action.
• Les biphosphonates se lient à l’os minéralisé, entourent les ostéoclastes et agissent en interrompant les processus biochimiques de la résorption osseuse.
• Ils provoquent la perte de la fonction ostéoclastique et la mort cellulaire par apoptose. 

1. MECANISMES D’ACTION DES DIFFERENTES MOLECULES

• Les bisphosphonates, anciennement appelés les diphosphonates, se caractérisent par une structure P-C-P, ce qui en fait des analogues structuraux du pyrophosphate inorganique, caractérisé par la liaison P-O-P (Figure 3).
  Cette substitution de l’oxygène par un carbone rend la liaison résistante à la dégradation enzymatique. Les bisphosphonates ont une forte affinité pour le phosphate de calcium solide.

• Les propriétés pharmacologiques de chaque bisphosphonate dépendent de la nature des deux chaînes, et les différents composés  ont des propriétés variables dépendant de la structure de ces deux chaînes. La liaison P-C-P, ainsi que la chaîne R1 servent à la liaison à la matrice osseuse (crochet osseux), alors que la chaîne R2 est responsable des propriétés biologiques. L’affinité pour le minéral osseux est augmentée par le radical hydroxyle sur la chaîne R1. La puissance du bisphosphonate s’accroît avec la présence d’un radical amine(aminobisphosphonates).  
  Les mécanismes d’action potentiels des bisphosphonates sont résumés sur la Figure 3. Ils agissent directement sur les ostéoclastes en inhibant leurs propriétés lytiques

MECANISME D’ACTION DES BIPHOSPHONATES  (figure 3)

LES  BIPHOSPHONATES

Les BP forment deux classes pharmacologiques avec des mécanismes d’action moléculaires différent. 

• Les BP (pamidronate, alendronate, ibandronate, zoledronate) exercent leur action antirésorptive en inhibant les enzymes de la voie du mévalonate dans les ostéoclastes, et préviennent la prénylation des protéines GTPase requises pour la fonction des ostéoclastes . Ils provoquent la perte de la fonction ostéoclastique et la mort cellulaire par apoptose.                                                                                                                                                
• Les autres BP (clodronate, étidronate, tiludronate) n’inhibent pas la prénylation des protéines et ont un mode d’action différent qui implique la formation de métabolites cytotoxiques dans les ostéoclastes ou l’inhibition des protéines thyrosines phosphorylases nécessaires à l’activité de résorption osseuse.

2. LES PRINCIPAUX BIPHOSPHONATES /INDICATION :

	présentation	Mode d’administration
Clodronate	1500 mg	IV  2 heurs   toutes les 4 semaines
Pamidronate	90 mg	IV  2 heurs    toutes les 4 semaines
Ibandronate	4 mg	IV  2 heurs    toutes les 4 semaines
Zoledronate	4 mg	IV  15minutes toutes les 4 semaines

– L’acide alendronique. En comprimé de 10 mg, 1 fois par jour ou de 70 mg, une fois par semaine, plus ou moins associé à la vitamine D3. Cette molécule est également indiquée dans le traitement de l’ostéoporose masculine.

– L’acide zolédronique. En ampoules IV de 5 mg pour le traitement des hypercalcémies et la prévention des événements osseux des métastases ostéolytiques et du myélome. Cette molécule est également indiquée dans le traitement de l’ostéoporose masculine et cortisonique.. Cette molécule ne doit pas être administrée en cas de clairance de la créatinine inférieure à 35 mL/min et la fonction rénale est à surveiller chez les patients à risque. Des fibrillations auriculaires dans la maladie de Paget ont été également rapportées. 

– Le risédronate. En comprimé de 5 mg, 1 fois par jour ou de 35 mg, une fois par semaine plus ou moins associé à la vitamine D3 ou de 75 mg, 2 jours consécutifs, une fois par mois. Cette molécule est également indiquée dans le traitement de l’ostéoporose masculine et cortisonique et dans la maladie de Paget.

– L’ibandronate est indiqué en prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses.

– L’étidronate est indiqué dans le traitement cyclique de la maladie de Paget ou pour la perte osseuse ostéoporotique.

– Le clodronate est indiqué dans la prévention des événements osseux des métastases ostéolytiques et du myélome.

– Le tiludronate est indiqué dans le traitement cyclique de la maladie de Paget.

– Le pamidronate est indiqué dans le traitement des hypercalcémies et la prévention des événements osseux des métastases ostéolytiques et du myélome, ainsi que de la maladie de Paget.

3. EFFETS  SECONDAIRES  DES BIPHOSPHONATES :

1. Syndromes pseudo-grippaux à type de fièvre, myalgies, céphalées et arthralgies. Leur intensité est légère à modérée et ils surviennent dans les trois premiers jours suivant l’administration d’acide zolédronique. Ils peuvent être diminués par une prise de paracétamol ou d’ibuprofène peu après l’administration d’acide zolédronique. Les patients doivent être avertis de ces symptômes post-dose fréquemment observés après l’administration d’un bisphosphonate par voie intraveineuse

2. Une altération de la fonction rénale a été observée après l’administration d’acide zolédronique , particulièrement chez les patients présentant une altération rénale préexistante ou d’autres facteurs de risques comme un âge avancé, la prise concomitante de médicaments néphrotoxiques ou de diurétiques ou en cas de déshydratation survenant après l’administration d’acide zolédronique. L’insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou ayant une issue fatale est rarement survenue chez les patients présentant une altération de la fonction rénale sous-jacente ou avec un des facteurs de risque décrits ci-dessous.  Les précautions suivantes doivent être prises en compte afin de minimiser le risque d’effets indésirables rénaux. :                                                                                                                    – La clairance de la créatinine doit être mesurée avant chaque administration d’acide zolédronique.                      

 – L’acide zolédronique ® est contre-indiqué chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 35 ml/min (patients présentant une altération sévère de la fonction rénale) en raison d’un risque plus élevé d’insuffisance rénale dans cette population.                                                                                                            – L’élévation transitoire de la créatininémie peut être plus importante chez les patients ayant une altération de la fonction rénale préexistante.                                                                                                                   – La surveillance de la créatinine sérique doit être envisagée chez les patients à risque.                                          – L’acide zolédronique doit être utilisé avec précautions lorsqu’il est utilisé de façon concomitante avec des médicaments susceptibles d’altérer la fonction rénale.                                                                                 – Les patients, et en particulier les patients âgés et ceux recevant un traitement diurétique, doivent être correctement hydratés avant l’administration d’acide zolédronique.                                                                   – La dose unique d’acide zolédronique ne doit pas excéder 5 mg et la durée de la perfusion doit être au minimum de 15 minutes.

3. Une hypocalcémie préexistante et d’autres troubles du métabolisme des minéraux doivent être traités par des apports suffisants de calcium et de vitamine D avant l’instauration du traitement par acide zolédronique. Une surveillance clinique de ces patientes devra être envisagée. Un apport adapté en calcium et en vitamine D est recommandé simultanément à l’administration d’acide zolédronique. Chez les patients ayant eu une fracture de hanche récente secondaire à un traumatisme modéré, il est recommandé d’administrer une dose de charge de 50 000 à 125 000 UI de vitamine D par voie orale ou intramusculaire avant la 1ère perfusion d’acide zolédronique.
4. Fibrillations auriculaires ont été observées chez les patients traités par acide zolédronique. Le mécanisme physiopathologique lié à la survenue des fibrillations auriculaires chez les patients traités n’est pas connu.        

• Ostéonécrose des maxillaires c’est une lésion de la muqueuse de la région maxillo-faciale mettant à nu l’os nécrosé. Persistance sur plus de 8 semaines. localisation mandibulaire (80%), maxillaire supérieur (15%), aux 2 sites (5%), sur le plan clinique responsable  d’une mobilité dentaire, pertes dentaires inexpliquées, Exposition osseuse persistante, Fistulisation en bouche ou cutanée, Hypoesthésie ou anesthésie. Le scanner maxillaire et mandibulaire permet de visualiser l’os spongieux et os cortical et identifie la présence d’ostéocondensation. 

LES  BIPHOSPHONATES

• Traitement ostéonécrose des maxillaires est basée sur :

Antalgiques 

Bains de bouche à la chlorexidine 

Antibiothérapie ( amoxicilline ) 

Hygiène dentaire : brossages doux et réguliers 

Chirurgie étendue déconseillée .

LES  BIPHOSPHONATES

• Evolution

Amélioration (44%), aggravation (28%), stabilisation (28%)

Rechute possible après plusieurs années de fermeture de la muqueuse, au même endroit ou à un autre site. 

7-Recommandations sur la prise en charge bucco-dentaire des patients traités par bisphosphonates

1. PATIENTS CANDIDATS A UN TRAITEMENT PAR BISPHOSPHONATE                                     

   a – Chez les patients devant recevoir un BP dans le cadre de pathologies malignes, il est   indispensable :                                                                                                                                                                        – De réaliser un bilan bucco-dentaire : celui-ci sera pratiqué par un chirurgien-dentiste ou un stomatologue.                                                                                                                                                                         – De réaliser un bilan radiologique : le panoramique dentaire devra être complété par des clichés rétroalvéolaires voire un dentalscanner en cas de doute concernant un foyer infectieux. Il est préférable de ne débuter le traitement par BP, si l’état clinique du patient le permet, qu’une fois la situation dentaire assainie : il faut effectuer les soins dentaires nécessaires, éliminer tous les foyers infectieux, attendre la cicatrisation des muqueuses et, dans la mesure du possible, la cicatrisation osseuse complète (120 jours). 

  b. Chez les patients devant recevoir un BP dans le cadre d’une ostéoporose/maladie Paget, il est recommandé :                                                                                                                                                                – D’effectuer un bilan bucco-dentaire, suivi des soins dentaires nécessaires. Ces soins ne doivent pas retarder l’instauration du traitement par BP chez les patients à risque élevé de fractures.   

2. PATIENTS TRAITES PAR BISPHOSPHONATE SANS EVIDENCE D’OSTEONECROSE                                             Chez les patients recevant un bisphosphonate dans le cadre de pathologies malignes, il est indispensable de                                                                                                                                                                                                 –  Réaliser un suivi bucco-dentaire : celui-ci sera pratiqué par un spécialiste tous les 4 mois                             – Dépister et traiter les foyers infectieux par des gestes aussi peu agressifs que possible                             De limiter les extractions aux dents sans arrêter le traitement par BP, .                        

 . Sous anesthésie locale ou locorégionale,                                                                                                               

 .Sans vasoconstricteur, .                                                                                                              

. Sous traitement antibiotique la veille de l’extraction puis jusqu’à cicatrisation complète (évaluée cliniquement et radiologiquement),                                            

 . Régulariser la crête alvéolaire et suturer les berges de façon hermétique                                       

-D’envisager de confectionner une attelle parodontale pour stabiliser les dents dont la mobilité est de stade 1 à 2, plutôt qu’une extraction ;

 – D’éviter l’extraction en présence d’une dent avec carie délabrante mais sans mobilité pathologique, en réalisant un traitement de racine (en coupant la couronne de la dent au ras de la gencive), et en reconstituant la dent avec les techniques conventionnelles en prenant la précaution de ne pas altérer les tissus environnants  

– De contre-indiquer les traitements parodontaux chirurgicaux ;                

– De contre-indiquer l’implantologie. En revanche, la présence d’implants déjà intégrés dans la structure osseuse n’augmente pas le risque d’ONM ; ils doivent être conservés

3. PATIENTS ATTEINTS D’UNE OSTEONECROSE AVEREE                                                                                                                      a- Le patient doit être impérativement adressé à un service hospitalier de chirurgie maxillo-faciale                                                                                                                 

 -réaliser un bilan radiologique (panoramique dentaire) afin d’apprécier l’importance de la nécrose                                                                                                                                                                                    -éviter tout geste chirurgical, .                                                                                                                                                                     -traiter médicalement la douleur.                                                                                                                                                               -poursuivre une hygiène bucco dentaire stricte.                                                                                                                                    b- Des rinçages quotidiens à l’aide d’une solution antiseptique                                                                                                               c- Les traitements chirurgicaux ne doivent s’envisager qu’à minima.                                                                                                  d- Il est nécessaire d’informer le médecin prescripteur de la complication du traitement par biphosphonates. La poursuite du traitement par BP doit être décidée au cas par cas par le médecin prescripteur

4. Conclusion :

Le traitement ciblant l’os tels que le Biphosphonate constitue un traitement de choix des métastases osseuses  par sont effet antalgique contre les douleurs atroces des métastases osseuses ainsi son rôle dans réduction des événements squelettiques (douleur, fracture pathologique, hypercalcémie maligne, compression médullaire) et  amélioration de la qualité de vie.

Les couronnes dentaires sont utilisées pour restaurer la forme et la fonction d’une dent abîmée.
Le bruxisme, ou grincement des dents, peut causer une usure prématurée et nécessite souvent le port d’une gouttière la nuit.
Les abcès dentaires sont des infections douloureuses qui nécessitent un traitement rapide pour éviter des complications. La greffe de gencive est une intervention chirurgicale qui permet de traiter les récessions gingivales. Les dentistes utilisent des matériaux composites pour les obturations, car ils s’adaptent à la couleur naturelle des dents.
Une alimentation riche en sucre augmente le risque de développer des caries dentaires.
Les soins dentaires pédiatriques sont essentiels pour établir de bonnes habitudes d’hygiène dès le plus jeune âge.
 

LES BIPHOSPHONATES