LES BIPHOSPHONATES
Introduction
Les bisphosphonates ont été synthétisés pour la première fois en Allemagne en 1865 et utilisés comme agents anticalcaires ménagers. Le premier bisphosphonate introduit en thérapeutique a été l’étidronate, à la fin des années 60.
Les bisphosphonates constituent un traitement de base des métastases osseuses. Ils agissent principalement par inhibition de l’activité des ostéoclastes. Ces molécules existent sous forme orale et injectable. Ils sont indiqués dans l’ostéoporose post-ménopausique, le myélome multiple, ainsi que dans certains tableaux d’hypercalcémies.
Physiopathologie
Le remodelage osseux
L’os est un tissu dynamique. Le remodelage osseux dépend principalement de deux types cellulaires :
- Les ostéoclastes, issus de la lignée macrophagique, qui jouent un rôle dans la résorption osseuse.
- Les ostéoblastes, issus de la lignée fibroblastique, qui participent à la synthèse de l’os (voir Figure 1).
Les différentes phases du remodelage osseux (Figure 1)
Métastases osseuses
Les cellules tumorales sécrètent des facteurs qui perturbent le mécanisme normal des ostéoblastes et des ostéoclastes.
- Métastases osseuses ostéolytiques : Stimulation par les cellules tumorales de l’activité des ostéoclastes et inhibition de celle des ostéoblastes.
- Métastases osseuses ostéocondensantes : Phénomène inverse avec une stimulation des ostéoblastes.
Les cellules cancéreuses dans l’environnement osseux produisent des facteurs pro-ostéoclastiques et pro-ostéoblastiques qui perturbent l’équilibre entre formation et résorption osseuse.
Niche pré-métastatique
- Sécrétion de facteurs solubles par la tumeur primitive.
- Préparation des futurs foyers métastatiques.
- Extravasation des cellules tumorales : agrégats plaquettaires et embols.
- Invasion des cellules métastatiques dans la moelle osseuse.
Les cellules tumorales sécrètent des facteurs solubles pro-ostéoblastiques qui stimulent la prolifération des ostéoblastes et des cellules tumorales, notamment (voir Figure 2) :
- TGFb (Transforming Growth Factor)
- FGFs (Fibroblast Growth Factors)
- BMP (Bone Morphogenetic Proteins : BMP 2, 3, 4 et 6), appartenant à la famille TNF (Tumor Necrosis Factor)
- PSA (Prostatic Specific Antigen)
- uPA (urinary Plasminogen Activator)
- IGFI et II (Insuline Growth Factor)
- Endothélines I (ET-1)
Cercle vicieux de la métastase osseuse (Figure 2)
Nature des cancers responsables des métastases osseuses
| Cancer | Remarques |
|---|---|
| Cancer du sein (femme) | Le plus fréquent chez la femme. Atteinte osseuse comme premier site métastatique dans 20 % des formes métastatiques et 80 % des rechutes. Atteinte majoritairement mixte à prédominance lytique. Localisations rachidiennes, costales et os longs. |
| Cancer de la prostate | Fréquent. |
| Cancer du poumon | Fréquent. |
| Cancer du rein (homme) | Fréquent. |
| Cancer de la vésicule | Moins fréquent. |
| Autres (thyroïde, colon, vessie, etc.) | Moins fréquents. |
Les bisphosphonates retardent l’apparition des complications liées aux métastases osseuses, améliorent la qualité de vie, mais ne modifient pas la survie.
Les bisphosphonates
Les bisphosphonates sont des composés synthétiques analogues des pyrophosphates, ayant une grande affinité pour l’os. Ils inhibent la résorption osseuse ostéoclastique. Tous les bisphosphonates se caractérisent par une structure centrale qui permet leur liaison à la matrice osseuse minéralisée et une chaîne variable qui détermine leur efficacité, leurs effets secondaires et leur mécanisme d’action. Ils se lient à l’os minéralisé, entourent les ostéoclastes et interrompent les processus biochimiques de la résorption osseuse, provoquant la perte de la fonction ostéoclastique et la mort cellulaire par apoptose.
Mécanismes d’action des différentes molécules
Les bisphosphonates, anciennement appelés diphosphonates, se caractérisent par une structure P-C-P, ce qui en fait des analogues structuraux du pyrophosphate inorganique (liaison P-O-P) (voir Figure 3). Cette substitution de l’oxygène par un carbone rend la liaison résistante à la dégradation enzymatique. Les bisphosphonates ont une forte affinité pour le phosphate de calcium solide.
Les propriétés pharmacologiques dépendent des deux chaînes :
- La liaison P-C-P et la chaîne R1 servent à la liaison à la matrice osseuse (crochet osseux).
- La chaîne R2 est responsable des propriétés biologiques.
L’affinité pour le minéral osseux est augmentée par un radical hydroxyle sur la chaîne R1. La puissance du bisphosphonate s’accroît avec la présence d’un radical amine (aminobisphosphonates).
Mécanisme d’action des bisphosphonates (Figure 3)
Les bisphosphonates forment deux classes pharmacologiques avec des mécanismes d’action moléculaires distincts :
- Bisphosphonates inhibant la voie du mévalonate (pamidronate, alendronate, ibandronate, zoledronate) :
- Inhibent les enzymes de la voie du mévalonate dans les ostéoclastes.
- Préviennent la prénylation des protéines GTPase nécessaires à la fonction des ostéoclastes.
- Provoquent la perte de la fonction ostéoclastique et la mort cellulaire par apoptose.
- Autres bisphosphonates (clodronate, étidronate, tiludronate) :
- N’inhibent pas la prénylation des protéines.
- Agissent par la formation de métabolites cytotoxiques dans les ostéoclastes ou par l’inhibition des protéines tyrosines phosphorylases nécessaires à l’activité de résorption osseuse.
Les principaux bisphosphonates et leurs indications
| Bisphosphonate | Présentation | Mode d’administration | Indications |
|---|---|---|---|
| Clodronate | 1500 mg | IV, 2 heures, toutes les 4 semaines | Prévention des événements osseux des métastases ostéolytiques et du myélome. |
| Pamidronate | 90 mg | IV, 2 heures, toutes les 4 semaines | Hypercalcémies, prévention des événements osseux des métastases ostéolytiques, myélome, maladie de Paget. |
| Ibandronate | 4 mg | IV, 2 heures, toutes les 4 semaines | Prévention des complications osseuses (cancer du sein avec métastases osseuses). |
| Zoledronate | 4 mg | IV, 15 minutes, toutes les 4 semaines | Hypercalcémies, prévention des événements osseux des métastases ostéolytiques, myélome, ostéoporose masculine et cortisonique. Contre-indiqué si clairance de la créatinine < 35 mL/min. |
| Acide alendronique | Comprimé 10 mg/jour ou 70 mg/semaine (± vitamine D3) | Orale | Ostéoporose masculine. |
| Risédronate | Comprimé 5 mg/jour, 35 mg/semaine ou 75 mg 2 jours consécutifs/mois (± vitamine D3) | Orale | Ostéoporose masculine, cortisonique, maladie de Paget. |
| Étidronate | – | – | Traitement cyclique de la maladie de Paget, perte osseuse ostéoporotique. |
| Tiludronate | – | – | Traitement cyclique de la maladie de Paget. |
Effets secondaires des bisphosphonates
Syndromes pseudo-grippaux
- Symptômes : fièvre, myalgies, céphalées, arthralgies.
- Intensité : légère à modérée, dans les 3 jours suivant l’administration d’acide zolédronique.
- Gestion : prise de paracétamol ou d’ibuprofène après administration.
Altération de la fonction rénale
- Observée avec l’acide zolédronique, surtout en cas d’altération rénale préexistante, âge avancé, prise de médicaments néphrotoxiques, diurétiques ou déshydratation.
- Précautions :
- Mesurer la clairance de la créatinine avant chaque administration.
- Contre-indiqué si clairance < 35 mL/min.
- Surveillance de la créatinine sérique chez les patients à risque.
- Hydratation correcte avant administration.
- Dose unique ≤ 5 mg, perfusion ≥ 15 minutes.
Hypocalcémie
- Traiter l’hypocalcémie préexistante et les troubles du métabolisme des minéraux (calcium, vitamine D) avant traitement.
- Apport adapté en calcium et vitamine D recommandé.
- Pour les fractures de hanche récentes, dose de charge de 50 000 à 125 000 UI de vitamine D (orale ou IM) avant perfusion.
Fibrillations auriculaires
- Observées avec l’acide zolédronique, mécanisme inconnu.
Ostéonécrose des maxillaires
- Lésion de la muqueuse maxillo-faciale exposant l’os nécrosé, persistant > 8 semaines.
- Localisations : mandibulaire (80 %), maxillaire supérieur (15 %), aux deux sites (5 %).
- Symptômes : mobilité dentaire, pertes dentaires inexpliquées, exposition osseuse, fistulisation, hypoesthésie ou anesthésie.
- Diagnostic : scanner maxillaire/mandibulaire pour visualiser l’os spongieux, cortical et l’ostéocondensation.
Traitement de l’ostéonécrose des maxillaires
- Antalgiques.
Hawkins: 1. Introduction
Les bisphosphonates ont été synthétisés pour la première fois en Allemagne en 1865 et utilisés comme agents anticalcaires ménagers. Le premier bisphosphonate introduit en thérapeutique a été l’étidronate, à la fin des années 60.
Les bisphosphonates constituent un traitement de base des métastases osseuses. Ils agissent principalement par inhibition de l’activité des ostéoclastes. Ces molécules existent sous forme orale et injectable. Ils sont indiqués dans l’ostéoporose post-ménopausique, le myélome multiple, ainsi que dans certains tableaux d’hypercalcémies.
Physiopathologie
Le remodelage osseux
L’os est un tissu dynamique. Le remodelage osseux dépend principalement de deux types cellulaires :
- Les ostéoclastes, issus de la lignée macrophagique, qui jouent un rôle dans la résorption osseuse.
- Les ostéoblastes, issus de la lignée fibroblastique, qui participent à la synthèse de l’os (voir Figure 1).
Les différentes phases du remodelage osseux (Figure 1)
Note : L’image référencée (Figure 1) n’est pas disponible dans le texte source. Elle pourrait illustrer les phases du remodelage osseux, mais n’est pas incluse ici.
Métastases osseuses
Les cellules tumorales sécrètent des facteurs qui perturbent le mécanisme normal des ostéoblastes et des ostéoclastes.
- Métastases osseuses ostéolytiques : Stimulation par les cellules tumorales de l’activité des ostéoclastes et inhibition de celle des ostéoblastes.
- Métastases osseuses ostéocondensantes : Phénomène inverse avec une stimulation des ostéoblastes.
Les cellules cancéreuses dans l’environnement osseux produisent des facteurs pro-ostéoclastiques et pro-ostéoblastiques qui perturbent l’équilibre entre formation et résorption osseuse.
Niche pré-métastatique
- Sécrétion de facteurs solubles par la tumeur primitive.
- Préparation des futurs foyers métastatiques.
- Extravasation des cellules tumorales : agrégats plaquettaires et embols.
- Invasion des cellules métastatiques dans la moelle osseuse.
Les cellules tumorales sécrètent des facteurs solubles pro-ostéoblastiques qui stimulent la prolifération des ostéoblastes et des cellules tumorales, notamment (voir Figure 2) :
- TGFb (Transforming Growth Factor)
- FGFs (Fibroblast Growth Factors)
- BMP (Bone Morphogenetic Proteins : BMP 2, 3, 4 et 6), appartenant à la famille TNF (Tumor Necrosis Factor)
- PSA (Prostatic Specific Antigen)
- uPA (urinary Plasminogen Activator)
- IGFI et II (Insuline Growth Factor)
- Endothélines I (ET-1)
Cercle vicieux de la métastase osseuse (Figure 2)
Note : L’image référencée (Figure 2) n’est pas disponible dans le texte source. Elle pourrait illustrer le cercle vicieux des métastases osseuses, mais n’est pas incluse ici.
Nature des cancers responsables des métastases osseuses
| Cancer | Remarques |
|---|---|
| Cancer du sein (femme) | Le plus fréquent chez la femme. Atteinte osseuse comme premier site métastatique dans 20 % des formes métastatiques et 80 % des rechutes. Atteinte majoritairement mixte à prédominance lytique. Localisations rachidiennes, costales et os longs. |
| Cancer de la prostate | Fréquent. |
| Cancer du poumon | Fréquent. |
| Cancer du rein (homme) | Fréquent. |
| Cancer de la vésicule | Moins fréquent. |
| Autres (thyroïde, colon, vessie, etc.) | Moins fréquents. |
Les bisphosphonates retardent l’apparition des complications liées aux métastases osseuses, améliorent la qualité de vie, mais ne modifient pas la survie.
Les bisphosphonates
Les bisphosphonates sont des composés synthétiques analogues des pyrophosphates, ayant une grande affinité pour l’os. Ils inhibent la résorption osseuse ostéoclastique. Tous les bisphosphonates se caractérisent par une structure centrale qui permet leur liaison à la matrice osseuse minéralisée et une chaîne variable qui détermine leur efficacité, leurs effets secondaires et leur mécanisme d’action. Ils se lient à l’os minéralisé, entourent les ostéoclastes et interrompent les processus biochimiques de la résorption osseuse, provoquant la perte de la fonction ostéoclastique et la mort cellulaire par apoptose.
Mécanismes d’action des différentes molécules
Les bisphosphonates, anciennement appelés diphosphonates, se caractérisent par une structure P-C-P, ce qui en fait des analogues structuraux du pyrophosphate inorganique (liaison P-O-P) (voir Figure 3). Cette substitution de l’oxygène par un carbone rend la liaison résistante à la dégradation enzymatique. Les bisphosphonates ont une forte affinité pour le phosphate de calcium solide.
Les propriétés pharmacologiques dépendent des deux chaînes :
- La liaison P-C-P et la chaîne R1 servent à la liaison à la matrice osseuse (crochet osseux).
- La chaîne R2 est responsable des propriétés biologiques.
L’affinité pour le minéral osseux est augmentée par un radical hydroxyle sur la chaîne R1. La puissance du bisphosphonate s’accroît avec la présence d’un radical amine (aminobisphosphonates).
Mécanisme d’action des bisphosphonates (Figure 3)
Note : L’image référencée (Figure 3) n’est pas disponible dans le texte source. Elle pourrait illustrer les mécanismes d’action des bisphosphonates, mais n’est pas incluse ici.
Les bisphosphonates forment deux classes pharmacologiques avec des mécanismes d’action moléculaires distincts :
- Bisphosphonates inhibant la voie du mévalonate (pamidronate, alendronate, ibandronate, zoledronate) :
- Inhibent les enzymes de la voie du mévalonate dans les ostéoclastes.
- Préviennent la prénylation des protéines GTPase nécessaires à la fonction des ostéoclastes.
- Provoquent la perte de la fonction ostéoclastique et la mort cellulaire par apoptose.
- Autres bisphosphonates (clodronate, étidronate, tiludronate) :
- N’inhibent pas la prénylation des protéines.
- Agissent par la formation de métabolites cytotoxiques dans les ostéoclastes ou par l’inhibition des protéines tyrosines phosphorylases nécessaires à l’activité de résorption osseuse.
Les principaux bisphosphonates et leurs indications
| Bisphosphonate | Présentation | Mode d’administration | Indications |
|---|---|---|---|
| Clodronate | 1500 mg | IV, 2 heures, toutes les 4 semaines | Prévention des événements osseux des métastases ostéolytiques et du myélome. |
| Pamidronate | 90 mg | IV, 2 heures, toutes les 4 semaines | Hypercalcémies, prévention des événements osseux des métastases ostéolytiques, myélome, maladie de Paget. |
| Ibandronate | 4 mg | IV, 2 heures, toutes les 4 semaines | Prévention des complications osseuses (cancer du sein avec métastases osseuses). |
| Zoledronate | 4 mg | IV, 15 minutes, toutes les 4 semaines | Hypercalcémies, prévention des événements osseux des métastases ostéolytiques, myélome, ostéoporose masculine et cortisonique. Contre-indiqué si clairance de la créatinine < 35 mL/min. |
| Acide alendronique | Comprimé 10 mg/jour ou 70 mg/semaine (± vitamine D3) | Orale | Ostéoporose masculine. |
| Risédronate | Comprimé 5 mg/jour, 35 mg/semaine ou 75 mg 2 jours consécutifs/mois (± vitamine D3) | Orale | Ostéoporose masculine, cortisonique, maladie de Paget. |
| Étidronate | – | – | Traitement cyclique de la maladie de Paget, perte osseuse ostéoporotique. |
| Tiludronate | – | – | Traitement cyclique de la maladie de Paget. |
Effets secondaires des bisphosphonates
Syndromes pseudo-grippaux
- Symptômes : fièvre, myalgies, céphalées, arthralgies.
- Intensité : légère à modérée, dans les 3 jours suivant l’administration d’acide zolédronique.
- Gestion : prise de paracétamol ou d’ibuprofène après administration.
Altération de la fonction rénale
- Observée avec l’acide zolédronique, surtout en cas d’altération rénale préexistante, âge avancé, prise de médicaments néphrotoxiques, diurétiques ou déshydratation.
- Précautions :
- Mesurer la clairance de la créatinine avant chaque administration.
- Contre-indiqué si clairance < 35 mL/min.
- Surveillance de la créatinine sérique chez les patients à risque.
- Hydratation correcte avant administration.
- Dose unique ≤ 5 mg, perfusion ≥ 15 minutes.
Hypocalcémie
- Traiter l’hypocalcémie préexistante et les troubles du métabolisme des minéraux (calcium, vitamine D) avant traitement.
- Apport adapté en calcium et vitamine D recommandé.
- Pour les fractures de hanche récentes, dose de charge de 50 000 à 125 000 UI de vitamine D (orale ou IM) avant perfusion.
Fibrillations auriculaires
- Observées avec l’acide zolédronique, mécanisme inconnu.
Ostéonécrose des maxillaires
- Lésion de la muqueuse maxillo-faciale exposant l’os nécrosé, persistant > 8 semaines.
- Localisations : mandibulaire (80 %), maxillaire supérieur (15 %), aux deux sites (5 %).
- Symptômes : mobilité dentaire, pertes dentaires inexpliquées, exposition osseuse, fistulisation, hypoesthésie ou anesthésie.
- Diagnostic : scanner maxillaire/mandibulaire pour visualiser l’os spongieux, cortical et l’ostéocondensation.
Traitement de l’ostéonécrose des maxillaires
- Antalgiques.
- Bains de bouche à la chlorhexidine.
- Antibiothérapie (amoxicilline).
- Hygiène dentaire : brossages doux et réguliers.
- Chirurgie étendue déconseillée.
Évolution
- Amélioration : 44 %
- Aggravation : 28 %
- Stabilisation : 28 %
Rechute possible après plusieurs années de fermeture de la muqueuse, au même endroit ou à un autre site.
Recommandations sur la prise en charge bucco-dentaire des patients traités par bisphosphonates
1. Patients candidats à un traitement par bisphosphonates
a. Pathologies malignes
- Bilan bucco-dentaire : Réalisé par un chirurgien-dentiste ou un stomatologue.
- Bilan radiologique : Panoramique dentaire, complété par des clichés rétroalvéolaires ou un dentalscanner en cas de doute sur un foyer infectieux.
- Soins dentaires : Effectuer les soins nécessaires, éliminer les foyers infectieux, attendre la cicatrisation des muqueuses et, si possible, la cicatrisation osseuse complète (120 jours) avant de débuter le traitement par bisphosphonates, si l’état clinique du patient le permet.
b. Ostéoporose ou maladie de Paget
- Bilan bucco-dentaire : Suivi des soins dentaires nécessaires, sans retarder le traitement par bisphosphonates chez les patients à risque élevé de fractures.
2. Patients traités par bisphosphonates sans évidence d’ostéonécrose
- Suivi bucco-dentaire : Par un spécialiste tous les 4 mois.
- Dépistage et traitement des foyers infectieux : Gestes peu agressifs.
- Extractions dentaires :
- Limitées aux dents nécessaires, sans arrêter le traitement par bisphosphonates.
- Sous anesthésie locale ou locorégionale, sans vasoconstricteur.
- Sous antibiotique dès la veille de l’extraction jusqu’à cicatrisation complète (évaluée cliniquement et radiologiquement).
- Régularisation de la crête alvéolaire et suture hermétique.
- Attelle parodontale : Envisagée pour stabiliser les dents avec mobilité de stade 1 à 2, plutôt qu’une extraction.
- Traitement de racine : Pour les dents avec carie délabrante sans mobilité, couper la couronne au ras de la gencive et reconstruire la dent sans altérer les tissus environnants.
- Contre-indications : Traitements parodontaux chirurgicaux et implantologie. Les implants déjà intégrés n’augmentent pas le risque d’ostéonécrose et doivent être conservés.
3. Patients atteints d’une ostéonécrose avérée
- Prise en charge :
- Adressage impératif à un service hospitalier de chirurgie maxillo-faciale.
- Bilan radiologique (panoramique dentaire) pour évaluer l’étendue de la nécrose.
- Éviter les gestes chirurgicaux.
- Traiter médicalement la douleur.
- Maintenir une hygiène bucco-dentaire stricte.
- Rinçages quotidiens avec une solution antiseptique.
- Traitements chirurgicaux limités au minimum.
- Information : Informer le médecin prescripteur de la complication. La poursuite du traitement par bisphosphonates doit être décidée au cas par cas.
Conclusion
Le traitement par bisphosphonates constitue un traitement de choix pour les métastases osseuses grâce à leur effet antalgique contre les douleurs, leur rôle dans la réduction des événements squelettiques (douleur, fracture pathologique, hypercalcémie maligne, compression médullaire) et l’amélioration de la qualité de vie.
Voici une sélection de livres:
- Guide pratique de chirurgie parodontale Broché – 19 octobre 2011
- Parodontologie Broché – 19 septembre 1996
- MEDECINE ORALE ET CHIRURGIE ORALE PARODONTOLOGIE
- Parodontologie: Le contrôle du facteur bactérien par le practicien et par le patient
- Parodontologie clinique: Dentisterie implantaire, traitements et santé
- Parodontologie & Dentisterie implantaire : Volume 1
- Endodontie, prothese et parodontologie
- La parodontologie tout simplement Broché – Grand livre, 1 juillet 2020
- Parodontologie Relié – 1 novembre 2005
LES BIPHOSPHONATES
Dr J Dupont, chirurgien-dentiste spécialisé en implantologie, titulaire d’un DU de l’Université de Paris, offre des soins implantaires personnalisés avec expertise et technologies modernes.